Phase-II-Studie mit Sitravatinib in Kombination mit Tislelizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Gallengangskrebs (BTC-BGB)

Einschlusskriterien:

• 1. Schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen des Probanden vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen. 2. Alter ≥ 20 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts. 3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 4. Lebenserwartung von ≥ 16 Wochen 5. Histologisch nachgewiesenes BTC, einschließlich intrahepatisches Cholangiokarzinom, extrahepatisches Gallengangskarzinom, Gallenblasenkrebs, Ampullenkrebs 6. Nicht resezierbar oder rezidivierend 7. Keine Erstlinien-Chemotherapie wegen fortgeschrittenem BTC, aber nicht mehr als 2 Linien einer vorangegangenen Chemotherapie 8. Mindestens eine messbare Läsion, die zu Studienbeginn durch Computertomographie (CT) (Magnetresonanztomographie [MRT], wenn CT kontraindiziert ist) genau beurteilt werden kann und für eine wiederholte Beurteilung gemäß RECIST 1.1 geeignet ist.

  9. Körpergewicht >30kg 10. Angemessene normale Organ- und Markfunktion, gemessen innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung der Studienbehandlung, wie unten definiert:

  • Hämoglobin ≥9,0 g/dl

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10 9/l

  • Thrombozytenzahl ≥ 75 x 10 9/L
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate ≥ 60 ml/min/1,73 m2 durch Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-Gleichung
  • AST und ALT ≤ 3,0 x ULN oder AST und ALT ≤ 5,0 x ULN für Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen
  • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN (Gesamtbilirubin muss < 3 x ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom sein)
  • International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 oder Prothrombinzeit ≤ 1,5 x ULN

  • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN

    11. Patienten mit inaktivem/asymptomatischem Träger, chronischem oder aktivem Hepatitis-B-Virus (HBV) müssen HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) < 500 IE/ml (oder 2500 Kopien/ml) beim Screening aufweisen 12. Frauen im gebärfähigen Alter müssen dazu bereit sein Anwendung einer hochwirksamen Methode der Empfängnisverhütung für die Dauer der Studie und ≥ 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikamente und negativer Schwangerschaftstest im Serum ≤ 7 Tage nach der ersten Dosis der Studienmedikamente 13. Nicht sterile Männer müssen bereit sein, für die Dauer der Studie und für ≥ 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikamente eine hochwirksame Methode zur Empfängnisverhütung anzuwenden

Ausschlusskriterien:

• 1. Inakzeptable Toxizität bei vorheriger Behandlung mit Anti-PD-1/PD-L1, wie folgt definiert:

  1. ≥ Grad 3 UE im Zusammenhang mit einer Anti-PD-1/PD-L1-Behandlung, die nicht auf die Standardtherapie ansprach und einen Abbruch der Behandlung rechtfertigte.
  2. irAE (immunvermitteltes unerwünschtes Ereignis) ≥ Grad 2 im Zusammenhang mit Anti-PD-1/PD-L1, es sei denn, das AE (unerwünschte Ereignis) verschwand oder wurde durch Absetzen des Anti-PD-1/PD-L1 und/oder der Behandlung gut kontrolliert mit Steroiden, mit Ausnahme von früherer Colitis, Enzephalitis, Myokarditis, Hepatitis, Uveitis und Pneumonitis, die ausgeschlossen sind.

  3. Zentralnervensystem- oder okulare UE jeden Schweregrades im Zusammenhang mit Anti-PD-1/PD-L1 Hinweis: Patienten mit einem früheren endokrinen UE dürfen aufgenommen werden, wenn sie stabil mit einer geeigneten Ersatztherapie versorgt werden und asymptomatisch sind.

     2. Aktive leptomeningeale Erkrankung oder unkontrollierte, unbehandelte Hirnmetastasen

     • Patienten mit behandelten und zum Zeitpunkt des Screenings asymptomatischen ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte sind geeignet, sofern sie alle folgenden Voraussetzungen erfüllen:

  1. Die Bildgebung des Gehirns beim Screening zeigt keinen Hinweis auf eine zwischenzeitliche Progression
  2. Alle Hirnmetastasen mit supratentorieller Lokalisation
  3. Keine anhaltende Notwendigkeit für Kortikosteroide als Therapie für ZNS-Erkrankungen; Antikonvulsiva in einer stabilen Dosis erlaubt

  4. Keine stereotaktische Bestrahlung oder Ganzhirnbestrahlung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation(en)

     • Patienten mit neuen asymptomatischen Metastasen des Zentralnervensystems, die beim Screening-Scan entdeckt wurden, müssen eine Strahlentherapie und/oder Operation wegen Metastasen des Zentralnervensystems erhalten.

  5. Nach der Behandlung können diese Patienten dann in Frage kommen, sofern alle anderen Kriterien, einschließlich derjenigen für Patienten mit einer Vorgeschichte von Hirnmetastasen, erfüllt sind.

     3. Aktive Autoimmunerkrankungen oder Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, die rezidivieren können

     Hinweis: Patienten mit den folgenden Krankheiten sind nicht ausgeschlossen und können zu einem weiteren Screening übergehen:

  6. Kontrollierter Typ-I-Diabetes
  7. Hypothyreose (vorausgesetzt, sie wird nur mit einer Hormonersatztherapie behandelt)
  8. Kontrollierte Zöliakie
  9. Hauterkrankungen, die keiner systemischen Behandlung bedürfen (z. B. Vitiligo, Psoriasis, Alopezie)

  10. Jede andere Krankheit, von der nicht erwartet wird, dass sie ohne externe auslösende Faktoren wieder auftritt 4. Jede aktive Malignität ≤ 2 Jahre vor der ersten Dosis der Studienmedikation, mit Ausnahme des in dieser Studie untersuchten spezifischen Krebses und jedes lokal wiederkehrenden Krebses, der kurativ behandelt wurde (z. B. resezierter Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust) 5. Jede Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison oder Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert ≤ 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienmedikamente

      Hinweis: Patienten, die derzeit oder zuvor eines der folgenden Steroidschemata erhalten haben, sind nicht ausgeschlossen:

  1. Nebennierenersatzsteroid (Dosis ≤ 10 mg täglich Prednison oder Äquivalent)
  2. Topisches, okulares, intraartikuläres, intranasales oder inhaliertes Kortikosteroid mit minimaler systemischer Resorption

  3. Kurze Behandlung (≤ 7 Tage) mit prophylaktisch verschriebenem Kortikosteroid (z. B. bei Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung einer Nicht-Autoimmunerkrankung (z. B. Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ, verursacht durch Kontaktallergen) 6. Unkontrollierter Diabetes oder > Grad 1 Labortest-Anomalien bei Kalium, Natrium oder korrigiertem Kalzium trotz medizinischer Standardbehandlung oder Hypoalbuminämie ≥ Grad 3 ≤ 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienmedikamente , usw.

     8. Schwere chronische oder aktive Infektionen (einschließlich Tuberkuloseinfektion usw.), die eine systemische antibakterielle, antimykotische oder antivirale Therapie erfordern, innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente 9. Bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion 10. Aktive Hepatitis-C-Infektion (definiert durch eine nachweisbare HCV-RNA). 11. Jeder größere chirurgische Eingriff, der eine Vollnarkose erfordert ≤ 28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments 12. Vorherige allogene Stammzelltransplantation oder Organtransplantation 13. Eines der folgenden kardiovaskulären Risikokriterien:

  1. Herz-Brustschmerz, definiert als mäßiger Schmerz, der die instrumentellen Aktivitäten des täglichen Lebens einschränkt, ≤ 28 Tage vor der ersten Dosis der Studienmedikation
  2. Symptomatische Lungenembolie ≤ 28 Tage vor der ersten Dosis der Studienmedikation
  3. Jeglicher akuter Myokardinfarkt in der Anamnese ≤ 6 Monate vor der ersten Dosis der Studienmedikamente
  4. Jegliche Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte, die die Klassifikation III oder IV der New York Heart Association erfüllt ≤ 6 Monate vor der ersten Dosis der Studienmedikamente
  5. Jedes Ereignis von ventrikulärer Arrhythmie ≥ Grad 2 im Schweregrad ≤ 6 Monate vor der ersten Dosis der Studienmedikation
  6. Jede Vorgeschichte von zerebrovaskulären Ereignissen ≤ 6 Monate vor der ersten Dosis der Studienmedikamente
  7. QTc-Intervall (korrigiert nach der Fridericia-Methode) > 450 ms Hinweis: Wenn das QTc-Intervall beim ersten Elektrokardiogramm (EKG) > 450 ms beträgt, wird ein Folge-EKG durchgeführt, um das Ergebnis zu bestätigen
  8. Kardiale linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≤ 40 % oder Untergrenze des Normalwerts, beurteilt durch Echokardiographie. Dieselbe Modalität, die zu Studienbeginn verwendet wurde, muss für nachfolgende Bewertungen angewendet werden.

  9. Jede Synkopen- oder Krampfepisode ≤ 28 Tage vor der ersten Dosis der Studienmedikation 14. Unzureichend kontrollierter Bluthochdruck (definiert als systolischer Blutdruck > 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg) 15. Überempfindlichkeit gegen Tislelizumab oder Sitravatinib, gegen einen Bestandteil der Formulierung oder gegen einen Bestandteil des Behältnisses 16. Blutungen oder thrombotische Störungen oder Anwendung von Antikoagulanzien wie Warfarin oder ähnlichen Mitteln, die eine therapeutische INR-Überwachung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienmedikamente erfordern 17. Jede systemische Chemotherapie innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis der Studienmedikamente oder Immuntherapie (z. B. Interleukin, Interferon, Thymoxin usw.), Hormontherapie, zielgerichtete Therapie oder jede Prüftherapie innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist ) der ersten Dosis der Studienmedikation 18. Jedes pflanzliche Arzneimittel, das zur Krebsbekämpfung innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienmedikamente verwendet wird 19. Toxizitäten (als Ergebnis einer vorherigen Krebstherapie), die sich nicht auf den Ausgangswert verbessert oder stabilisiert haben, mit Ausnahme von UEs, die nicht als wahrscheinliches Sicherheitsrisiko angesehen werden (z. B. Alopezie, Neuropathie und spezifische Laboranomalien) 20. Verabreichung des Lebendimpfstoffs ≤ 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe sind im Allgemeinen inaktivierte Impfstoffe und zulässig. Intranasale Impfstoffe sind Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.

     21. Grunderkrankungen oder Alkohol- oder Drogenmissbrauch oder -abhängigkeit, die für die Verabreichung von Studienmedikamenten ungünstig sind oder die Erklärung der Arzneimitteltoxizität oder UE beeinflussen; oder erwartete unzureichende Compliance während der Studie nach Einschätzung des Prüfers 22. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie 23. Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken oder Erkrankungen, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigen, wie z. Kompression des Rückenmarks in einem oder mehreren der folgenden Kriterien

  1. Nicht definitiv mit Operation und/oder Bestrahlung behandelt
  2. Behandelt, aber ohne Nachweis, dass die Krankheit > 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente klinisch stabil war 25. Schwangere oder stillende Frau 26. Unabhängig vom Schweregrad, Patienten mit Anzeichen oder Anamnese von Blutungen; innerhalb von 4 Wochen vor der Zuteilung, Patienten mit Blutungsereignissen ≥ CTCAE-Level 3, nicht verheilten Wunden, Geschwüren oder Frakturen 27. Patienten mit arteriellen/venösen Thrombosen, die innerhalb von 6 Monaten vor der Zuteilung aufgetreten sind, wie z. B. zerebrovaskuläre Ereignisse (einschließlich vorübergehender ischämischer Attacken), tiefe Venenthrombosen und Lungenembolien