Estudo de Fase II de Sitravatinibe em Combinação com Tislelizumabe em Pacientes com Câncer Avançado do Trato Biliar (BTC-BGB)

Critério de inclusão:

• 1. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente obtida do sujeito antes de realizar qualquer procedimento relacionado ao protocolo, incluindo avaliações de triagem 2. Idade≥ 20 anos no momento da entrada no estudo 3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 4. Expectativa de vida de ≥ 16 semanas 5. BTC comprovado histologicamente, incluindo colangiocarcinoma intra-hepático, câncer de ducto biliar extra-hepático, câncer de vesícula biliar, câncer de ampola de vater 6. Irressecável ou recorrente 7. Falha na quimioterapia de 1ª linha para seu BTC avançado, mas não mais do que 2 linhas de regime de quimioterapia anterior 8. Pelo menos uma lesão mensurável que pode ser avaliada com precisão na linha de base por tomografia computadorizada (TC) (ressonância magnética [MRI] onde a TC é contraindicada) e é adequada para avaliação repetida de acordo com RECIST 1.1.

  9. Peso corporal >30kg 10. Função normal adequada de órgão e medula medida dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo conforme definido abaixo:

  • Hemoglobina ≥9,0 g/dL

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10 9/L

  • Contagem de plaquetas ≥ 75 x 10 9/L
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN), ou taxa de filtração glomerular estimada ≥ 60 mL/min/1,73 m2 por equação de Colaboração em Epidemiologia da Doença Renal Crônica
  • AST e ALT ≤ 3,0 x LSN, ou AST e ALT ≤ 5,0 x LSN para pacientes com metástases hepáticas documentadas
  • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x LSN (a bilirrubina total deve ser < 3 x LSN para pacientes com síndrome de Gilberts)
  • Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 ou tempo de protrombina ≤ 1,5 x LSN

  • Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN

    11. Pacientes com portador inativo/assintomático, vírus da hepatite B (VHB) crônico ou ativo devem ter ácido desoxirribonucléico (DNA) do VHB < 500 UI/mL (ou 2500 cópias/mL) na triagem 12. Mulheres com potencial para engravidar devem estar dispostas usar um método de controle de natalidade altamente eficaz durante o estudo e ≥ 120 dias após a última dose dos medicamentos do estudo e ter um teste de gravidez sérico negativo ≤ 7 dias da primeira dose dos medicamentos do estudo 13. Homens não estéreis devem estar dispostos a usar um método anticoncepcional altamente eficaz durante o estudo e por ≥ 120 dias após a última dose dos medicamentos do estudo

Critério de exclusão:

• 1. Toxicidade inaceitável no tratamento anti-PD-1/PD-L1 anterior, definida da seguinte forma:

  1. ≥ AE de grau 3 relacionado ao tratamento anti-PD-1/PD-L1 que não respondeu à terapia padrão e justificou a descontinuação do tratamento.
  2. ≥ Grau 2 irAE (evento adverso relacionado ao sistema imunológico) associado ao anti-PD-1/PD-L1, a menos que o EA (evento adverso) tenha sido resolvido ou bem controlado pela suspensão do anti-PD-1/PD-L1 e/ou tratamento com esteroides, com exceção de colite prévia, encefalite, miocardite, hepatite, uveíte e pneumonite, que são excludentes.

  3. Sistema nervoso central ou EA ocular de qualquer grau relacionado ao anti-PD-1/PD-L1 Nota: Os pacientes com um EA endócrino anterior podem se inscrever se forem mantidos de forma estável com terapia de reposição apropriada e forem assintomáticos.

     2. Doença leptomeníngea ativa ou metástase cerebral não controlada e não tratada

     • Pacientes com histórico de metástases do SNC tratadas e, no momento da triagem, assintomáticas, são elegíveis, desde que atendam a todos os requisitos a seguir:

  1. A imagem cerebral na triagem não mostra evidência de progressão intermediária
  2. Todas as metástases cerebrais com localização supratentorial
  3. Nenhuma necessidade contínua de corticosteroides como terapia para doenças do SNC; anticonvulsivantes em dose estável permitida

  4. Nenhuma radiação estereotáxica ou radiação de todo o cérebro dentro de 14 dias antes da primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo

     • Pacientes com novas metástases assintomáticas do sistema nervoso central detectadas no exame de triagem devem receber radioterapia e/ou cirurgia para metástases do sistema nervoso central.

  5. Após o tratamento, esses pacientes podem ser elegíveis, desde que todos os outros critérios, incluindo aqueles para pacientes com histórico de metástases cerebrais, sejam atendidos.

     3. Doenças autoimunes ativas ou história de doenças autoimunes que podem recidivar

     Nota: Pacientes com as seguintes doenças não são excluídos e podem prosseguir para triagem adicional:

  6. Diabetes tipo I controlado
  7. Hipotireoidismo (desde que seja tratado apenas com terapia de reposição hormonal)
  8. doença celíaca controlada
  9. Doenças de pele que não requerem tratamento sistêmico (por exemplo, vitiligo, psoríase, alopecia)

  10. Qualquer outra doença cuja recorrência não seja esperada na ausência de fatores desencadeantes externos 4. Qualquer malignidade ativa ≤ 2 anos antes da primeira dose dos medicamentos do estudo, exceto para o câncer específico sob investigação neste estudo e qualquer câncer localmente recorrente que tenha sido tratado curativamente (por exemplo, câncer de pele de células basais ou escamosas ressecadas, câncer de bexiga superficial, carcinoma in situ do colo do útero ou da mama) 5. Qualquer condição que exija tratamento sistêmico com corticosteroides (> 10 mg diários de prednisona ou equivalente) ou outra medicação imunossupressora ≤ 14 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo

      Nota: Os pacientes que estão atualmente ou já estiveram em qualquer um dos seguintes regimes de esteróides não são excluídos:

  1. Esteróide de reposição adrenal (dose ≤ 10 mg por dia de prednisona ou equivalente)
  2. Corticosteroide tópico, ocular, intra-articular, intranasal ou inalatório com absorção sistêmica mínima

  3. Curso curto (≤ 7 dias) de corticosteróide prescrito profilaticamente (por exemplo, para alergia a corantes de contraste) ou para o tratamento de uma condição não autoimune (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgeno de contato) 6. Diabetes não controlado ou > Grau 1 anormalidades nos exames laboratoriais de potássio, sódio ou cálcio corrigido, apesar do tratamento médico padrão ou hipoalbuminemia ≥ grau 3 ≤ 14 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo 7. História de doença pulmonar intersticial, pneumonite não infecciosa ou doenças não controladas, incluindo fibrose pulmonar, doenças pulmonares agudas , etc

     8. Infecções crônicas ou ativas graves (incluindo infecção por tuberculose, etc.) que requerem terapia antibacteriana, antifúngica ou antiviral sistêmica, dentro de 14 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo 9. História conhecida de infecção por HIV 10. Infecção ativa por hepatite C (definida por um HCV RNA detectável). 11. Qualquer procedimento cirúrgico importante que requeira anestesia geral ≤ 28 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo 12. Transplante de células-tronco alogênicas ou transplante de órgão 13. Qualquer um dos seguintes critérios de risco cardiovascular:

  1. Dor torácica cardíaca, definida como dor moderada que limita as atividades instrumentais da vida diária, ≤ 28 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo
  2. Embolia pulmonar sintomática ≤ 28 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo
  3. Qualquer história de infarto agudo do miocárdio ≤ 6 meses antes da primeira dose dos medicamentos do estudo
  4. Qualquer história de insuficiência cardíaca correspondente à Classificação III ou IV da New York Heart Association ≤ 6 meses antes da primeira dose dos medicamentos do estudo
  5. Qualquer evento de arritmia ventricular ≥ Grau 2 em gravidade ≤ 6 meses antes da primeira dose dos medicamentos do estudo
  6. Qualquer história de acidente vascular cerebral ≤ 6 meses antes da primeira dose dos medicamentos do estudo
  7. Intervalo QTc (corrigido pelo método de Fridericia) > 450 ms Nota: Se o intervalo QTc for > 450 ms no eletrocardiograma (ECG) inicial, um ECG de acompanhamento será realizado para confirmar o resultado
  8. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo cardíaco ≤ 40% ou limite inferior da normalidade avaliada pela ecocardiografia. A mesma modalidade usada na linha de base deve ser aplicada para avaliações subsequentes.

  9. Qualquer episódio de síncope ou convulsão ≤ 28 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo 14. Hipertensão inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica > 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg) 15. Hipersensibilidade ao tislelizumabe ou sitravatinibe, a qualquer ingrediente da formulação ou a qualquer componente do recipiente 16. Distúrbios hemorrágicos ou trombóticos ou uso de anticoagulantes, como varfarina ou agentes similares, que requerem monitoramento terapêutico do INR dentro de 6 meses antes da primeira dose dos medicamentos do estudo 17. Qualquer quimioterapia sistêmica dentro de 28 dias da primeira dose dos medicamentos do estudo ou imunoterapia (por exemplo, interleucina, interferon, timoxina, etc.), terapia hormonal, terapia direcionada ou qualquer terapia experimental dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais curto ) da primeira dose dos medicamentos do estudo 18. Qualquer medicamento fitoterápico usado para controlar o câncer dentro de 14 dias após a primeira dose dos medicamentos do estudo 19. Toxicidades (como resultado de terapia anticancerígena anterior) que não melhoraram ou estabilizaram, exceto para EAs não considerados um provável risco de segurança (por exemplo, alopecia, neuropatia e anormalidades laboratoriais específicas) 20. Administração de vacina viva ≤ 4 semanas antes da primeira dose dos medicamentos do estudo Nota: Vacinas sazonais para influenza são geralmente vacinas inativadas e são permitidas. As vacinas intranasais são vacinas vivas e não são permitidas.

     21. Condições médicas subjacentes ou abuso ou dependência de álcool ou drogas que serão desfavoráveis ​​para a administração dos medicamentos do estudo ou afetarão a explicação da toxicidade do medicamento ou EAs; ou conformidade insuficiente esperada durante o estudo de acordo com o julgamento do investigador 22. Participação em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional 23. Incapacidade de engolir cápsulas ou doença que afete significativamente a função gastrointestinal, como síndrome de má absorção, ressecção do estômago ou intestino delgado, procedimentos de cirurgia bariátrica, doença inflamatória intestinal sintomática ou obstrução intestinal parcial ou completa 24. Compressão da medula espinhal em um ou mais dos seguintes critérios

  1. Não tratado definitivamente com cirurgia e/ou radioterapia
  2. Tratado, mas sem evidência de que a doença está clinicamente estável por > 2 semanas antes da primeira dose dos medicamentos do estudo 25. Mulher grávida ou amamentando 26. Independentemente da gravidade, pacientes com quaisquer sinais ou histórico médico de sangramento; dentro de 4 semanas antes da alocação, pacientes com quaisquer eventos hemorrágicos ≥ CTCAE nível 3, feridas não cicatrizadas, úlceras ou fraturas 27. Pacientes com trombótica arterial/venosa ocorrido dentro de 6 meses antes da alocação, como acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquêmico temporário), trombose venosa profunda e embolia pulmonar