Исследование II фазы ситраватиниба в комбинации с тислелизумабом у пациентов с распространенным раком желчевыводящих путей (BTC-BGB)

Критерии включения:

• 1. Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение, полученное от субъекта до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки. 2. Возраст ≥ 20 лет на момент включения в исследование. 0 или 1 4. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 16 недель 5. Гистологически доказанный рак толстой кишки, включая внутрипеченочную холангиокарциному, рак внепеченочных желчных протоков, рак желчного пузыря, рак ампулы фатера 6. Нерезектабельный или рецидивирующий но не более 2 линий предыдущего режима химиотерапии 8. По крайней мере одно поддающееся измерению поражение, которое можно точно оценить на исходном уровне с помощью компьютерной томографии (КТ) (магнитно-резонансная томография [МРТ], если КТ противопоказана) и которое подходит для повторной оценки в соответствии с RECIST 1.1.

  9. Масса тела >30 кг 10. Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, измеренная в течение 28 дней до введения исследуемого препарата, как определено ниже:

  • Гемоглобин ≥9,0 г/дл

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 10 9/л

  • Количество тромбоцитов ≥ 75 x 10 9/л
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) или расчетная скорость клубочковой фильтрации ≥ 60 мл/мин/1,73 m2 по уравнению сотрудничества в эпидемиологии хронической болезни почек
  • АСТ и АЛТ ≤ 3,0 x ВГН или АСТ и АЛТ ≤ 5,0 x ВГН для пациентов с подтвержденными метастазами в печень
  • Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 x ULN (общий билирубин должен быть < 3 x ULN для пациентов с синдромом Жильбера)
  • Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 или протромбиновое время ≤ 1,5 x ВГН

  • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН

    11. Пациенты с неактивным/бессимптомным носительством, хроническим или активным вирусом гепатита В (ВГВ) должны иметь дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) ВГВ < 500 МЕ/мл (или 2500 копий/мл) при скрининге 12. Женщины детородного возраста должны быть готовы использовать высокоэффективный метод контроля над рождаемостью на протяжении всего исследования и ≥ 120 дней после приема последней дозы исследуемых препаратов и иметь отрицательный сывороточный тест на беременность ≤ 7 дней после приема первой дозы исследуемых препаратов 13. Нестерильные мужчины должны быть готовы использовать высокоэффективный метод контроля над рождаемостью на протяжении всего исследования и в течение ≥ 120 дней после последней дозы исследуемых препаратов.

Критерий исключения:

• 1. Неприемлемая токсичность при предшествующем лечении анти-PD-1/PD-L1, определяемая следующим образом:

  1. ≥ НЯ 3 степени, связанные с лечением анти-PD-1/PD-L1, которые не отвечали на стандартную терапию и требовали прекращения лечения.
  2. ≥ Нежелательное явление 2 степени (иммунозависимое нежелательное явление), связанное с приемом анти-PD-1/PD-L1, если только нежелательное явление (нежелательное явление) не исчезло или не было хорошо контролируемым путем отмены анти-PD-1/PD-L1 и/или лечения со стероидами, за исключением предшествующих колитов, энцефалитов, миокардитов, гепатитов, увеитов и пневмонитов, которые являются исключением.

  3. Центральная нервная система или глазные НЯ любой степени, связанные с анти-PD-1/PD-L1. Примечание. Пациентам с предшествующим эндокринным НЯ разрешается участвовать, если они стабильно поддерживаются соответствующей заместительной терапией и не имеют симптомов.

     2. Активное лептоменингеальное заболевание или неконтролируемое метастазирование в головной мозг без лечения.

     • Пациенты с леченными в анамнезе и бессимптомными метастазами в ЦНС на момент скрининга имеют право на участие при условии, что они отвечают всем следующим требованиям:

  1. Визуализация головного мозга при скрининге не показывает признаков промежуточного прогрессирования
  2. Все метастазы в головной мозг с супратенториальным расположением
  3. Нет постоянной потребности в кортикостероидах для лечения заболеваний ЦНС; разрешены противосудорожные препараты в стабильной дозе

  4. Отсутствие стереотаксического облучения или облучения всего головного мозга в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата (препаратов)

     • Пациенты с новыми бессимптомными метастазами в ЦНС, обнаруженными при скрининговом сканировании, должны пройти лучевую терапию и/или операцию по поводу метастазов в ЦНС.

  5. После лечения эти пациенты могут иметь право на участие при условии соблюдения всех других критериев, в том числе для пациентов с метастазами в головной мозг в анамнезе.

     3. Активные аутоиммунные заболевания или история аутоиммунных заболеваний, которые могут рецидивировать.

     Примечание: Пациенты со следующими заболеваниями не исключаются и могут пройти дальнейшее обследование:

  6. Контролируемый диабет I типа
  7. Гипотиреоз (при условии, что он лечится только заместительной гормональной терапией)
  8. Контролируемая целиакия
  9. Заболевания кожи, не требующие системного лечения (например, витилиго, псориаз, алопеция)

  10. Любое другое заболевание, рецидив которого не ожидается при отсутствии внешних триггерных факторов. 4. Любое активное злокачественное новообразование в течение ≤ 2 лет до первой дозы исследуемых препаратов, за исключением специфического рака, изучаемого в этом исследовании, и любого локально рецидивирующего рака, который лечился излечивающим образом. (например, резецированный базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, карцинома in situ шейки матки или молочной железы) 5. Любое состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг преднизона или его эквивалента в день), либо другими иммунодепрессантами ≤ за 14 дней до первой дозы исследуемых препаратов

      Примечание: не исключаются пациенты, которые в настоящее время или ранее принимали любой из следующих режимов стероидов:

  1. Стероид для замены надпочечников (доза ≤ 10 мг в день преднизолона или эквивалента)
  2. Местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные или ингаляционные кортикостероиды с минимальной системной абсорбцией

  3. Короткий курс (≤ 7 дней) кортикостероидов, назначаемых профилактически (например, при аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунного состояния (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной контактным аллергеном) 6. Неконтролируемый диабет или > 1 степени отклонения лабораторных показателей калия, натрия или скорректированного кальция, несмотря на стандартное медикаментозное лечение или гипоальбуминемию ≥ 3 степени ≤ 14 дней до первой дозы исследуемых препаратов 7. История интерстициального заболевания легких, неинфекционного пневмонита или неконтролируемых заболеваний, включая легочный фиброз, острые заболевания легких , и т. д.

     8. Тяжелые хронические или активные инфекции (включая туберкулезную инфекцию и др.), требующие системной антибактериальной, противогрибковой или противовирусной терапии, в течение 14 дней до первой дозы исследуемых препаратов 9. Известный анамнез ВИЧ-инфекции 10. Активная инфекция гепатита С (определяется обнаруживаемой РНК ВГС). 11. Любая крупная хирургическая процедура, требующая общей анестезии ≤ 28 дней до первой дозы исследуемых препаратов 12. Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или трансплантация органов 13. Любой из следующих критериев сердечно-сосудистого риска:

  1. Сердечная боль в груди, определяемая как умеренная боль, которая ограничивает инструментальную деятельность в повседневной жизни, ≤ 28 дней до первой дозы исследуемых препаратов.
  2. Симптоматическая легочная эмболия ≤ 28 дней до первой дозы исследуемых препаратов
  3. Любой острый инфаркт миокарда в анамнезе ≤ 6 месяцев до первой дозы исследуемых препаратов
  4. Любая история сердечной недостаточности, соответствующая классификации III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации ≤ 6 месяцев до первой дозы исследуемых препаратов.
  5. Любое событие желудочковой аритмии ≥ 2 степени тяжести ≤ 6 месяцев до первой дозы исследуемых препаратов
  6. Любая история нарушения мозгового кровообращения ≤ 6 месяцев до первой дозы исследуемых препаратов
  7. Интервал QTc (скорректированный по методу Фридериции) > 450 мс Примечание. Если интервал QTc > 450 мс на исходной электрокардиограмме (ЭКГ), для подтверждения результата будет выполнена повторная ЭКГ.
  8. Фракция выброса левого желудочка сердца ≤ 40% или нижняя граница нормы по оценке эхокардиографии. Тот же метод, который использовался на исходном уровне, должен применяться для последующих оценок.

  9. Любой эпизод обморока или судорог ≤ 28 дней до первой дозы исследуемых препаратов 14. Недостаточно контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.) 15. Повышенная чувствительность к тислелизумабу или ситраватинибу, к любому ингредиенту препарата или к любому компоненту контейнера 16. Кровотечения или тромботические расстройства или использование антикоагулянтов, таких как варфарин или аналогичные препараты, требующие терапевтического мониторинга МНО в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемых препаратов 17. Любая системная химиотерапия в течение 28 дней после первой дозы исследуемых препаратов или иммунотерапия (например, интерлейкин, интерферон, тимоксин и т. д.), гормональная терапия, таргетная терапия или любые исследуемые методы лечения в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) ) первой дозы исследуемых препаратов 18. Любое растительное лекарственное средство, используемое для борьбы с раком в течение 14 дней после первой дозы исследуемых препаратов 19. Токсичность (в результате предшествующей противоопухолевой терапии), которая не улучшилась до исходного уровня или не стабилизировалась, за исключением нежелательных явлений, которые не считаются вероятным риском для безопасности (например, алопеция, невропатия и специфические лабораторные отклонения) 20. Введение живой вакцины ≤ 4 недель до первой дозы исследуемых препаратов. Примечание. Сезонные вакцины против гриппа, как правило, представляют собой инактивированные вакцины и разрешены. Интраназальные вакцины являются живыми вакцинами и не допускаются.

     21. Сопутствующие заболевания или злоупотребление алкоголем или наркотиками или зависимость, которые будут неблагоприятными для введения исследуемых препаратов или повлияют на объяснение токсичности лекарств или НЯ; или предполагаемое недостаточное соблюдение режима во время исследования по мнению исследователя. 22. Участие в другом клиническом исследовании, кроме обсервационного (неинтервенционного) клинического исследования или в период наблюдения за интервенционным исследованием. 23. Неспособность проглотить капсулы или заболевания, значительно влияющие на функцию желудочно-кишечного тракта, такие как синдром мальабсорбции, резекция желудка или тонкой кишки, процедуры бариатрической хирургии, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника или частичная или полная кишечная непроходимость 24. Компрессия спинного мозга по одному или нескольким из следующих критериев

  1. Не окончательно лечится хирургическим вмешательством и/или лучевой терапией
  2. Пролечены, но нет доказательств того, что заболевание было клинически стабильным в течение > 2 недель до первой дозы исследуемых препаратов 25. Беременная или кормящая женщина 26. Независимо от степени тяжести, у пациентов с любыми признаками кровотечения или в анамнезе; в течение 4 недель до распределения, пациенты с любыми кровотечениями ≥ уровня CTCAE 3, незаживающими ранами, язвами или переломами 27. Пациенты с артериальными/венозными тромбозами, возникшими в течение 6 месяцев до выделения, такими как нарушение мозгового кровообращения (включая временную ишемическую атаку), тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии