Fase II-studie av Sitravatinib i kombinasjon med Tislelizumab hos pasienter med avansert galleveiskreft (BTC-BGB)

Inklusjonskriterier:

• 1. Skriftlig informert samtykke og enhver lokalt påkrevd autorisasjon innhentet fra forsøkspersonen før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer 2. Alder≥ 20 år på tidspunktet for studiestart 3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus for 0 eller 1 4. Forventet levealder på ≥ 16 uker 5. Histologisk bevist BTC, inkludert intrahepatisk kolangiokarsinom, ekstrahepatisk gallekanalkreft, galleblærekreft, ampulla av vater-kreft 6. Ikke-opererbar eller tilbakevendende 7. Mislyktes i 1.linjes avansert kjemoterapi for deres kjemoterapi. men ikke mer enn 2 linjer med tidligere kjemoterapi 8. Minst én målbar lesjon som kan vurderes nøyaktig ved baseline ved computertomografi (CT) (magnetisk resonansavbildning [MRI] der CT er kontraindisert) og er egnet for gjentatt vurdering i henhold til RECIST 1.1.

  9. Kroppsvekt >30 kg 10. Tilstrekkelig normal organ- og margfunksjon målt innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling som definert nedenfor:

  • Hemoglobin ≥9,0 g/dL

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 10 9/L

  • Blodplateantall ≥ 75 x 10 9/L
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN), eller estimert glomerulær filtrasjonshastighet ≥ 60 ml/min/1,73 m2 etter Chronic Kidney Disease Epidemiology Samarbeidsligning
  • ASAT og ALAT ≤ 3,0 x ULN, eller ASAT og ALT ≤ 5,0 x ULN for pasienter med dokumenterte levermetastaser
  • Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (totalt bilirubin må være < 3 x ULN for pasienter med Gilberts syndrom)
  • International normalized ratio (INR) ≤ 1,5 eller protrombintid ≤ 1,5 x ULN

  • Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN

    11. Pasienter med inaktiv/asymptomatisk bærer, kronisk eller aktivt hepatitt B-virus (HBV) må ha HBV deoksyribonukleinsyre (DNA) < 500 IE/ml (eller 2500 kopier/ml) ved screening 12. Kvinner i fertil alder må være villige å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode i løpet av studien, og ≥ 120 dager etter siste dose av studiemedikamenter og ha en negativ serumgraviditetstest ≤ 7 dager med første dose av studiemedikamenter 13. Ikke-sterile menn må være villige til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode i løpet av studien og i ≥ 120 dager etter siste dose med studiemedisiner

Ekskluderingskriterier:

• 1. Uakseptabel toksisitet ved tidligere anti-PD-1/PD-L1-behandling, definert som følger:

  1. ≥ Grad 3 AE relatert til anti-PD-1/PD-L1-behandling som ikke responderte på standardbehandling og berettiget seponering.
  2. ≥ Grad 2 irAE (immunrelatert bivirkning) assosiert med anti-PD-1/PD-L1 med mindre AE (bivirkningen) forsvant eller var godt kontrollert ved å holde tilbake anti-PD-1/PD-L1 og/eller behandling med steroider, med unntak av tidligere kolitt, encefalitt, myokarditt, hepatitt, uveitt og pneumonitt, som er ekskluderende.

  3. Sentralnervesystemet eller okulær AE av en hvilken som helst grad relatert til anti-PD-1/PD-L1. Merk: Pasienter med tidligere endokrin AE har tillatelse til å registrere seg dersom de opprettholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske.

     2. Aktiv leptomeningeal sykdom eller ukontrollert, ubehandlet hjernemetastase

     • Pasienter med en historie med behandlede og, på tidspunktet for screening, asymptomatiske CNS-metastaser er kvalifisert, forutsatt at de oppfyller alle følgende:

  1. Hjerneavbildning ved screening viser ingen tegn på midlertidig progresjon
  2. Alle hjernemetastaser med supratentoriell plassering
  3. Ingen pågående behov for kortikosteroider som terapi for CNS-sykdom; krampestillende midler i en stabil dose tillatt

  4. Ingen stereotaktisk stråling eller helhjernestråling innen 14 dager før første dose av studiemedikament(er)

     • Pasienter med nye asymptomatiske metastaser i sentralnervesystemet som påvises ved screening, må få strålebehandling og/eller kirurgi for metastaser i sentralnervesystemet.

  5. Etter behandling kan disse pasientene være kvalifiserte, forutsatt at alle andre kriterier, inkludert de for pasienter med en historie med hjernemetastaser, er oppfylt.

     3. Aktive autoimmune sykdommer eller historie med autoimmune sykdommer som kan få tilbakefall

     Merk: Pasienter med følgende sykdommer er ikke ekskludert og kan fortsette til ytterligere screening:

  6. Kontrollert diabetes type I
  7. Hypotyreose (forutsatt at det kun behandles med hormonbehandling)
  8. Kontrollert cøliaki
  9. Hudsykdommer som ikke krever systemisk behandling (f.eks. vitiligo, psoriasis, alopecia)

  10. Enhver annen sykdom som ikke forventes å gjenta seg i fravær av eksterne utløsende faktorer 4. Enhver aktiv malignitet ≤ 2 år før første dose av studiemedikamenter bortsett fra den spesifikke kreften som undersøkes i denne studien og enhver lokalt tilbakevendende kreft som har blitt behandlet kurativt (f.eks. resekert basal eller plateepitelhudkreft, overfladisk blærekreft, karsinom in situ i livmorhalsen eller brystet) 5. Enhver tilstand som krevde systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglig prednison eller tilsvarende) eller annen immunsuppressiv medisin ≤ 14 dager før første dose av studiemedikamenter

      Merk: Pasienter som for øyeblikket eller tidligere har vært på noen av følgende steroidregimer er ikke ekskludert:

  1. Adrenal erstatningssteroid (dose ≤ 10 mg daglig prednison eller tilsvarende)
  2. Topisk, okulær, intraartikulær, intranasal eller inhalert kortikosteroid med minimal systemisk absorpsjon

  3. Kort kur (≤ 7 dager) med kortikosteroid foreskrevet profylaktisk (f.eks. mot kontrastfargeallergi) eller for behandling av en ikke-autoimmun tilstand (f.eks. forsinket overfølsomhetsreaksjon forårsaket av kontaktallergen) 6. Ukontrollert diabetes eller > grad 1 laboratorietestavvik i kalium, natrium eller korrigert kalsium til tross for standard medisinsk behandling eller ≥ Grad 3 hypoalbuminemi ≤ 14 dager før første dose med studiemedisin 7. Anamnese med interstitiell lungesykdom, ikke-infeksiøs pneumonitt eller ukontrollerte sykdommer, inkludert lungefibrose, akutte lungesykdommer , etc.

     8. Alvorlige kroniske eller aktive infeksjoner (inkludert tuberkuloseinfeksjon, etc.) som krever systemisk antibakteriell, soppdrepende eller antiviral terapi, innen 14 dager før første dose av studiemedikamenter 9. Kjent historie med HIV-infeksjon 10. Aktiv hepatitt C-infeksjon (definert av et påvisbart HCV-RNA). 11. Enhver større kirurgisk prosedyre som krever generell anestesi ≤ 28 dager før første dose av studiemedikamenter 12. Tidligere allogen stamcelletransplantasjon eller organtransplantasjon 13. Noen av følgende kardiovaskulære risikokriterier:

  1. Hjertebrystsmerter, definert som moderate smerter som begrenser instrumentelle aktiviteter i dagliglivet, ≤ 28 dager før første dose av studiemedikamenter
  2. Symptomatisk lungeemboli ≤ 28 dager før første dose av studiemedikamenter
  3. Enhver anamnese med akutt hjerteinfarkt ≤ 6 måneder før første dose av studiemedikamenter
  4. Enhver historie med hjertesvikt som møter New York Heart Association Classification III eller IV ≤ 6 måneder før første dose med studiemedisiner
  5. Enhver hendelse av ventrikulær arytmi ≥ grad 2 i alvorlighetsgrad ≤ 6 måneder før første dose av studiemedikamenter
  6. Enhver historie med cerebrovaskulær ulykke ≤ 6 måneder før første dose av studiemedikamenter
  7. QTc-intervall (korrigert med Fridericias metode) > 450 ms. Merk: Hvis QTc-intervallet er > 450 ms på innledende elektrokardiogram (EKG), vil et oppfølgings-EKG bli utført for å bekrefte resultatet
  8. Hjerte venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≤ 40 % eller nedre normalgrense, vurdert ved ekkokardiografi. Den samme metoden som ble brukt ved baseline må brukes for påfølgende evalueringer.

  9. Enhver episode med synkope eller anfall ≤ 28 dager før første dose av studiemedikamenter 14. Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk > 150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg) 15. Overfølsomhet overfor tislelizumab eller sitravatinib, overfor en hvilken som helst ingrediens i formuleringen, eller overfor en hvilken som helst komponent i beholderen 16. Blødning eller trombotiske lidelser eller bruk av antikoagulantia som warfarin eller lignende midler som krever terapeutisk INR-overvåking innen 6 måneder før første dose av studiemedikamenter 17. Enhver systemisk kjemoterapi innen 28 dager etter den første dosen av studiemedikamenter eller immunterapi (f.eks. interleukin, interferon, tymoxin, etc.), hormonbehandling, målrettet terapi eller andre forsøksbehandlinger innen 14 dager eller 5 halveringstider (den som er kortest ) av første dose med studiemedisin 18. Enhver urtemedisin som brukes til å kontrollere kreft innen 14 dager etter første dose av studiemedikamenter 19. Toksisiteter (som et resultat av tidligere kreftbehandling) som ikke har forbedret seg til baseline eller stabilisert seg, bortsett fra bivirkninger som ikke anses som en sannsynlig sikkerhetsrisiko (f.eks. alopecia, nevropati og spesifikke laboratorieavvik) 20. Administrering av levende vaksine ≤ 4 uker før første dose med studiemedisiner Merk: Sesongvaksiner mot influensa er generelt inaktiverte vaksiner og er tillatt. Intranasale vaksiner er levende vaksiner og er ikke tillatt.

     21. Underliggende medisinske tilstander eller alkohol- eller narkotikamisbruk eller avhengighet som vil være ugunstig for administrering av studiemedikamenter eller påvirke forklaringen av narkotikatoksisitet eller bivirkninger; eller forventet utilstrekkelig etterlevelse under studien i henhold til etterforskerens vurdering 22. Deltakelse i en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjons (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller under oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie 23. Manglende evne til å svelge kapsler eller sykdom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon som malabsorpsjonssyndrom, reseksjon av mage eller tynntarm, fedmekirurgiske prosedyrer, symptomatisk inflammatorisk tarmsykdom eller delvis eller fullstendig tarmobstruksjon 24. Ryggmargskompresjon i ett eller flere av følgende kriterier

  1. Ikke definitivt behandlet med kirurgi og/eller stråling
  2. Behandlet, men uten bevis for at sykdommen har vært klinisk stabil i > 2 uker før første dose av studiemedikamenter 25. Gravide eller ammende 26. Uavhengig av alvorlighetsgrad, pasienter med tegn eller medisinsk historie på blødning; innen 4 uker før tildeling, pasienter med blødningshendelser ≥ CTCAE nivå 3, uhelte sår, sår eller brudd 27. Pasienter med arterie/venøs trombose oppstod innen 6 måneder før tildeling, slik som cerebrovaskulær ulykke (inkludert midlertidig iskemisk angrep), dyp venetrombose og lungeemboli