Studie fáze II sitravatinibu v kombinaci s tislelizumabem u pacientů s pokročilým karcinomem žlučových cest (BTC-BGB)

Kritéria pro zařazení:

• 1. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované oprávnění získané od subjektu před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových hodnocení 2. Věk ≥ 20 let v době vstupu do studie 3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). 0 nebo 1 4. Očekávaná délka života ≥ 16 týdnů 5. Histologicky prokázaný BTC, včetně intrahepatálního cholangiokarcinomu, extrahepatálního karcinomu žlučovodů, karcinomu žlučníku, ampulky vaterovy rakoviny 6. Neresekovatelné nebo recidivující 7. Selhala chemoterapie 1. linie, pokročilá chemoterapie BTC ale ne více než 2 linie předchozího režimu chemoterapie 8. Alespoň jedna měřitelná léze, kterou lze na začátku přesně posoudit pomocí počítačové tomografie (CT) (zobrazování magnetickou rezonancí [MRI], kde je CT kontraindikováno) a je vhodná pro opakované hodnocení podle RECIST 1.1.

  9. Tělesná hmotnost >30 kg 10. Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně měřená během 28 dnů před podáním studijní léčby, jak je definováno níže:

  • Hemoglobin ≥9,0 g/dl

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10 9/l

  • Počet krevních destiček ≥ 75 x 10 9/l
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace ≥ 60 ml/min/1,73 m2 podle Epidemiologie chronických onemocnění ledvin Rovnice spolupráce
  • AST a ALT ≤ 3,0 x ULN nebo AST a ALT ≤ 5,0 x ULN u pacientů s prokázanými jaterními metastázami
  • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x ULN (celkový bilirubin musí být < 3 x ULN u pacientů s Gilbertsovým syndromem)
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 nebo protrombinový čas ≤ 1,5 x ULN

  • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN

    11. Pacienti s neaktivním/asymptomatickým nosičem, chronickým nebo aktivním virem hepatitidy B (HBV) musí mít HBV deoxyribonukleovou kyselinu (DNA) < 500 IU/ml (nebo 2500 kopií/ml) při screeningu 12. Ženy ve fertilním věku musí být ochotné používat vysoce účinnou metodu antikoncepce po dobu trvání studie a ≥ 120 dnů po poslední dávce studovaných léčiv a mít negativní těhotenský test v séru ≤ 7 dnů od první dávky studovaných léčiv 13. Nesterilní muži musí být ochotni používat vysoce účinnou metodu antikoncepce po dobu trvání studie a po dobu ≥ 120 dnů po poslední dávce studovaných léků

Kritéria vyloučení:

• 1. Nepřijatelná toxicita při předchozí léčbě anti-PD-1/PD-L1, definovaná takto:

  1. ≥ AE 3. stupně související s léčbou anti-PD-1/PD-L1, která nereagovala na standardní léčbu a vyžadovala přerušení léčby.
  2. ≥ irAE 2. stupně (imunitně související nežádoucí příhoda) spojená s anti-PD-1/PD-L1, pokud se AE (nežádoucí příhoda) nevyřešila nebo nebyla dobře kontrolována vysazením anti-PD-1/PD-L1 a/nebo léčby se steroidy, s výjimkou předchozí kolitidy, encefalitidy, myokarditidy, hepatitidy, uveitidy a pneumonitidy, které jsou vylučující.

  3. AE centrálního nervového systému nebo oka jakéhokoli stupně související s anti-PD-1/PD-L1 Poznámka: Pacienti s předchozí endokrinní AE mohou být zařazeni, pokud jsou stabilně udržováni na vhodné substituční terapii a jsou asymptomatičtí.

     2. Aktivní leptomeningeální onemocnění nebo nekontrolované, neléčené mozkové metastázy

     • Pacienti s anamnézou léčených a v době screeningu asymptomatickými metastázami do CNS jsou způsobilí, pokud splňují všechny následující podmínky:

  1. Zobrazování mozku při screeningu neukazuje žádné známky přechodné progrese
  2. Všechny mozkové metastázy se supratentoriální lokalizací
  3. Žádná trvalá potřeba kortikosteroidů jako terapie onemocnění CNS; povoleny antikonvulziva ve stabilní dávce

  4. Žádné stereotaktické záření nebo záření celého mozku během 14 dnů před první dávkou studovaného léku (léků)

     • Pacienti s novými asymptomatickými metastázami centrálního nervového systému zjištěnými při screeningovém vyšetření musí podstoupit radiační terapii a/nebo chirurgický zákrok pro metastázy centrálního nervového systému.

  5. Po léčbě mohou být tito pacienti vhodní za předpokladu, že jsou splněna všechna ostatní kritéria, včetně těch pro pacienty s mozkovými metastázami v anamnéze.

     3. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitních onemocnění, která mohou recidivovat

     Poznámka: Pacienti s následujícími chorobami nejsou vyloučeni a mohou přistoupit k dalšímu screeningu:

  6. Kontrolovaný diabetes typu I
  7. Hypotyreóza (za předpokladu, že je léčena pouze hormonální substituční terapií)
  8. Kontrolovaná celiakie
  9. Kožní onemocnění nevyžadující systémovou léčbu (např. vitiligo, psoriáza, alopecie)

  10. Jakékoli jiné onemocnění, u kterého se neočekává recidiva při absenci vnějších spouštěcích faktorů 4. Jakákoli aktivní malignita ≤ 2 roky před první dávkou studovaných léků s výjimkou specifické rakoviny zkoumané v této studii a jakékoli lokálně se opakující rakoviny, která byla léčena kurativním způsobem (např. resekovaný bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom in situ děložního čípku nebo prsu) 5. Jakýkoli stav, který vyžadoval systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denně prednisonu nebo ekvivalentu) nebo jinou imunosupresivní medikaci ≤ 14 dní před první dávkou studovaných léků

      Poznámka: Pacienti, kteří v současnosti nebo dříve užívali některý z následujících steroidních režimů, nejsou vyloučeni:

  1. Steroid pro náhradu nadledvin (dávka ≤ 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně)
  2. Lokální, oční, intraartikulární, intranazální nebo inhalační kortikosteroid s minimální systémovou absorpcí

  3. Krátká kúra (≤ 7 dní) kortikosteroidy předepsané profylakticky (např. při alergii na kontrastní barviva) nebo k léčbě neautoimunitního stavu (např. hypersenzitivní reakce opožděného typu způsobená kontaktním alergenem) 6. Nekontrolovaný diabetes nebo > 1. stupeň abnormality laboratorních testů draslíku, sodíku nebo korigovaného vápníku navzdory standardní lékařské péči nebo hypoalbuminémii ≥ 3. stupně ≤ 14 dnů před první dávkou studovaných léků 7. Intersticiální plicní onemocnění, neinfekční pneumonitida nebo nekontrolovaná onemocnění, včetně plicní fibrózy, akutní plicní onemocnění , atd.

     8. Závažné chronické nebo aktivní infekce (včetně tuberkulózní infekce atd.) vyžadující systémovou antibakteriální, antifungální nebo antivirovou léčbu během 14 dnů před první dávkou studovaných léků 9. Známá anamnéza infekce HIV 10. Aktivní infekce hepatitidou C (definovaná detekovatelnou HCV RNA). 11. Jakýkoli větší chirurgický zákrok vyžadující celkovou anestezii ≤ 28 dní před první dávkou studovaných léků 12. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo transplantace orgánů 13. Kterékoli z následujících kritérií kardiovaskulárního rizika:

  1. Srdeční bolest na hrudi, definovaná jako středně silná bolest, která omezuje instrumentální aktivity každodenního života, ≤ 28 dní před první dávkou studovaných léků
  2. Symptomatická plicní embolie ≤ 28 dní před první dávkou studovaných léků
  3. Jakákoli anamnéza akutního infarktu myokardu ≤ 6 měsíců před první dávkou studovaných léků
  4. Jakákoli anamnéza srdečního selhání splňující klasifikaci III nebo IV New York Heart Association ≤ 6 měsíců před první dávkou studovaných léků
  5. Jakákoli příhoda ventrikulární arytmie ≥ 2. stupně závažnosti ≤ 6 měsíců před první dávkou studovaných léků
  6. Jakákoli cerebrovaskulární příhoda v anamnéze ≤ 6 měsíců před první dávkou studovaných léků
  7. QTc interval (korigovaný Fridericiovou metodou) > 450 ms Poznámka: Pokud je QTc interval > 450 ms na úvodním elektrokardiogramu (EKG), provede se kontrolní EKG k potvrzení výsledku
  8. Srdeční ejekční frakce levé komory ≤ 40 % nebo dolní hranice normálu podle echokardiografie. Stejná modalita použitá na začátku musí být použita pro následná hodnocení.

  9. Jakákoli epizoda synkopy nebo záchvatu ≤ 28 dní před první dávkou studovaných léků 14. Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak > 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg) 15. Hypersenzitivita na tislelizumab nebo sitravatinib, na kteroukoli složku přípravku nebo na kteroukoli složku obalu 16. Krvácení nebo trombotické poruchy nebo užívání antikoagulancií, jako je warfarin nebo podobná činidla vyžadující terapeutické monitorování INR během 6 měsíců před první dávkou studovaných léků 17. Jakákoli systémová chemoterapie do 28 dnů od první dávky studovaných léků nebo imunoterapie (např. interleukin, interferon, thymoxin atd.), hormonální terapie, cílená léčba nebo jakákoliv hodnocená terapie během 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší). ) první dávky studovaných léků 18. Jakýkoli rostlinný lék používaný ke kontrole rakoviny během 14 dnů od první dávky studovaných léků 19. Toxicita (jako výsledek předchozí protinádorové léčby), která se nezlepšila na výchozí hodnotu nebo se stabilizovala, s výjimkou nežádoucích účinků, které nejsou považovány za pravděpodobné bezpečnostní riziko (např. alopecie, neuropatie a specifické laboratorní abnormality) 20. Podání živé vakcíny ≤ 4 týdny před první dávkou studovaných léků Poznámka: Sezónní vakcíny proti chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny a jsou povoleny. Intranazální vakcíny jsou živé vakcíny a nejsou povoleny.

     21. Základní zdravotní stavy nebo zneužívání nebo závislost na alkoholu nebo drogách, které budou nepříznivé pro podávání studovaných léků nebo ovlivní vysvětlení lékové toxicity nebo AE; nebo očekávaná nedostatečná shoda během studie podle úsudku zkoušejícího 22. Účast v jiné klinické studii, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie 23. Neschopnost spolknout tobolky nebo onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce, jako je malabsorpční syndrom, resekce žaludku nebo tenkého střeva, bariatrické chirurgické výkony, symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo částečná nebo úplná střevní obstrukce 24. Komprese míchy podle jednoho nebo více z následujících kritérií

  1. Není definitivně léčeno operací a/nebo ozařováním
  2. Léčeno, ale bez důkazu, že onemocnění bylo klinicky stabilní po dobu > 2 týdnů před první dávkou studovaných léků 25. Těhotná nebo kojící žena 26. Bez ohledu na závažnost, pacienti s jakýmikoli známkami nebo anamnézou krvácení; do 4 týdnů před přidělením, pacienti s jakýmikoli krvácivými příhodami ≥ CTCAE úrovně 3, nezhojenými ranami, vředy nebo zlomeninami 27. U pacientů s arteriální/venózní trombózou došlo během 6 měsíců před přidělením, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně dočasné ischemické ataky), hluboká žilní trombóza a plicní embolie