Studio di fase II su sitravatinib in combinazione con tislelizumab in pazienti con carcinoma avanzato delle vie biliari (BTC-BGB)

Criterio di inclusione:

• 1. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale ottenuta dal soggetto prima di eseguire qualsiasi procedura correlata al protocollo, comprese le valutazioni di screening 2. Età ≥ 20 anni al momento dell'ingresso nello studio 3. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1 4. Aspettativa di vita ≥ 16 settimane 5. BTC istologicamente provato, incluso colangiocarcinoma intraepatico, cancro del dotto biliare extraepatico, cancro della cistifellea, ampolla di vater cancro 6. Non resecabile o ricorrente 7. Fallimento della chemioterapia di 1a linea per il loro BTC avanzato, ma non più di 2 linee di precedente regime chemioterapico 8. Almeno una lesione misurabile che può essere accuratamente valutata al basale mediante tomografia computerizzata (TC) (risonanza magnetica per immagini [MRI] dove la TC è controindicata) ed è adatta per la valutazione ripetuta secondo RECIST 1.1.

  9. Peso corporeo >30 kg 10. Adeguata funzionalità normale degli organi e del midollo misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito:

  • Emoglobina ≥9,0 g/dL

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10 9/L

  • Conta piastrinica ≥ 75 x 10 9/L
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o velocità di filtrazione glomerulare stimata ≥ 60 mL/min/1,73 m2 dall'equazione di collaborazione di epidemiologia di malattia renale cronica
  • AST e ALT ≤ 3,0 x ULN o AST e ALT ≤ 5,0 x ULN per i pazienti con metastasi epatiche documentate
  • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x ULN (la bilirubina totale deve essere < 3 x ULN per i pazienti con sindrome di Gilbert)
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 o tempo di protrombina ≤ 1,5 x ULN

  • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN

    11. I pazienti con virus dell'epatite B (HBV) inattivo/asintomatico, cronico o attivo devono avere HBV acido desossiribonucleico (DNA) < 500 UI/mL (o 2500 copie/mL) allo Screening 12. Le donne in età fertile devono essere disposte utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace per la durata dello studio e ≥ 120 giorni dopo l'ultima dose dei farmaci in studio e avere un test di gravidanza su siero negativo ≤ 7 giorni dalla prima dose dei farmaci in studio 13. I maschi non sterili devono essere disposti a utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace per la durata dello studio e per ≥ 120 giorni dopo l'ultima dose dei farmaci in studio

Criteri di esclusione:

• 1. Tossicità inaccettabile dopo precedente trattamento anti-PD-1/PD-L1, definita come segue:

  1. ≥ Grado 3 EA correlato al trattamento anti-PD-1/PD-L1 che non ha risposto alla terapia standard e ha giustificato l'interruzione del trattamento.
  2. ≥ Grado 2 irAE (evento avverso immuno-correlato) associato ad anti-PD-1/PD-L1 a meno che l'AE (evento avverso) non si sia risolto o sia stato ben controllato sospendendo l'anti-PD-1/PD-L1 e/o il trattamento con steroidi, ad eccezione di precedenti colite, encefalite, miocardite, epatite, uveite e polmonite, che sono esclusi.

  3. AE del sistema nervoso centrale o oculare di qualsiasi grado correlato all'anti-PD-1/PD-L1 Nota: i pazienti con un precedente EA endocrino possono arruolarsi se sono stabilmente mantenuti con un'appropriata terapia sostitutiva e sono asintomatici.

     2. Malattia leptomeningea attiva o metastasi cerebrali non controllate e non trattate

     • I pazienti con una storia di metastasi del SNC trattate e, al momento dello screening, asintomatiche sono idonei, a condizione che soddisfino tutti i seguenti requisiti:

  1. L'imaging cerebrale allo screening non mostra alcuna evidenza di progressione ad interim
  2. Tutte le metastasi cerebrali con localizzazione sopratentoriale
  3. Nessun requisito in corso per i corticosteroidi come terapia per la malattia del SNC; anticonvulsivanti a dose stabile consentiti

  4. Nessuna radiazione stereotassica o radiazione dell'intero cervello nei 14 giorni precedenti la prima dose del/i farmaco/i in studio

     • I pazienti con nuove metastasi asintomatiche del sistema nervoso centrale rilevate alla scansione di screening devono ricevere radioterapia e/o intervento chirurgico per metastasi del sistema nervoso centrale.

  5. Dopo il trattamento, questi pazienti possono quindi essere ammissibili, a condizione che tutti gli altri criteri, compresi quelli per i pazienti con una storia di metastasi cerebrali, siano soddisfatti.

     3. Malattie autoimmuni attive o storia di malattie autoimmuni che possono recidivare

     Nota: i pazienti con le seguenti malattie non sono esclusi e possono procedere a ulteriori screening:

  6. Diabete di tipo I controllato
  7. Ipotiroidismo (a condizione che sia gestito solo con terapia ormonale sostitutiva)
  8. Celiachia controllata
  9. Malattie della pelle che non richiedono un trattamento sistemico (p. es., vitiligine, psoriasi, alopecia)

  10. Qualsiasi altra malattia che non dovrebbe ripresentarsi in assenza di fattori scatenanti esterni 4. Qualsiasi tumore maligno attivo ≤ 2 anni prima della prima dose dei farmaci in studio ad eccezione del tumore specifico oggetto di indagine in questo studio e di qualsiasi tumore ricorrente localmente che sia stato trattato in modo curativo (p. es., carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose resecato, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma in situ della cervice o della mammella) 5. Qualsiasi condizione che ha richiesto un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori ≤ 14 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio

      Nota: non sono esclusi i pazienti che sono attualmente o sono stati precedentemente in uno dei seguenti regimi di steroidi:

  1. Steroide sostitutivo surrenale (dose ≤ 10 mg al giorno di prednisone o equivalente)
  2. Corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali o inalatori con assorbimento sistemico minimo

  3. Breve ciclo (≤ 7 giorni) di corticosteroidi prescritti come profilassi (p. es., per allergia al mezzo di contrasto) o per il trattamento di una condizione non autoimmune (p. es., reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto) 6. Diabete non controllato o > Grado 1 anomalie dei test di laboratorio di potassio, sodio o calcio corretto nonostante la gestione medica standard o ipoalbuminemia di grado ≥ 3 ≤ 14 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio 7. Storia di malattia polmonare interstiziale, polmonite non infettiva o malattie non controllate, tra cui fibrosi polmonare, malattie polmonari acute , eccetera.

     8. Infezioni croniche o attive gravi (inclusa infezione da tubercolosi, ecc.) che richiedono una terapia sistemica antibatterica, antimicotica o antivirale, entro 14 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio 9. Storia nota di infezione da HIV 10. Infezione attiva da epatite C (definita da un HCV RNA rilevabile). 11. Qualsiasi procedura chirurgica maggiore che richieda anestesia generale ≤ 28 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio 12. Precedente trapianto allogenico di cellule staminali o trapianto di organi 13. Uno qualsiasi dei seguenti criteri di rischio cardiovascolare:

  1. Dolore toracico cardiaco, definito come dolore moderato che limita le attività strumentali della vita quotidiana, ≤ 28 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio
  2. Embolia polmonare sintomatica ≤ 28 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio
  3. - Qualsiasi storia di infarto miocardico acuto ≤ 6 mesi prima della prima dose dei farmaci in studio
  4. - Qualsiasi storia di insufficienza cardiaca che soddisfi la classificazione III o IV della New York Heart Association ≤ 6 mesi prima della prima dose dei farmaci in studio
  5. Qualsiasi evento di aritmia ventricolare di gravità ≥ Grado 2 ≤ 6 mesi prima della prima dose dei farmaci in studio
  6. - Qualsiasi storia di accidente cerebrovascolare ≤ 6 mesi prima della prima dose dei farmaci in studio
  7. Intervallo QTc (corretto con il metodo di Fridericia) > 450 msec Nota: se l'intervallo QTc è > 450 msec sull'elettrocardiogramma iniziale (ECG), verrà eseguito un ECG di follow-up per confermare il risultato
  8. Frazione di eiezione ventricolare sinistra cardiaca ≤ 40% o limite inferiore del normale valutato mediante ecocardiografia. La stessa modalità utilizzata al basale deve essere applicata per le valutazioni successive.

  9. Qualsiasi episodio di sincope o convulsioni ≤ 28 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio 14. Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg) 15. Ipersensibilità a tislelizumab o sitravatinib, a qualsiasi ingrediente nella formulazione o a qualsiasi componente del contenitore 16. Disturbi emorragici o trombotici o uso di anticoagulanti come warfarin o agenti simili che richiedono il monitoraggio terapeutico dell'INR entro 6 mesi prima della prima dose dei farmaci in studio 17. Qualsiasi chemioterapia sistemica entro 28 giorni dalla prima dose dei farmaci in studio o immunoterapia (ad es. interleuchina, interferone, timoxina, ecc.), terapia ormonale, terapia mirata o qualsiasi terapia sperimentale entro 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia più breve ) della prima dose dei farmaci in studio 18. Qualsiasi medicinale a base di erbe utilizzato per controllare il cancro entro 14 giorni dalla prima dose dei farmaci in studio 19. Tossicità (come risultato di una precedente terapia antitumorale) che non sono migliorate rispetto al basale o stabilizzate, ad eccezione degli eventi avversi non considerati un probabile rischio per la sicurezza (ad esempio, alopecia, neuropatia e anomalie di laboratorio specifiche) 20. Somministrazione di vaccino vivo ≤ 4 settimane prima della prima dose dei farmaci in studio Nota: i vaccini stagionali per l'influenza sono generalmente vaccini inattivati ​​e sono consentiti. I vaccini intranasali sono vaccini vivi e non sono consentiti.

     21. Condizioni mediche sottostanti o abuso o dipendenza da alcol o droghe che saranno sfavorevoli per la somministrazione dei farmaci in studio o influenzeranno la spiegazione della tossicità del farmaco o degli eventi avversi; o conformità prevista insufficiente durante lo studio secondo il giudizio dello sperimentatore 22. Partecipazione a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico 23. Incapacità di deglutire le capsule o malattia che influisce in modo significativo sulla funzione gastrointestinale come sindrome da malassorbimento, resezione dello stomaco o dell'intestino tenue, procedure di chirurgia bariatrica, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o ostruzione intestinale parziale o completa 24. Compressione del midollo spinale in uno o più dei seguenti criteri

  1. Non definitivamente trattato con chirurgia e/o radioterapia
  2. Trattati ma senza evidenza che la malattia sia stata clinicamente stabile per > 2 settimane prima della prima dose dei farmaci in studio 25. Donna incinta o che allatta 26. Indipendentemente dalla gravità, pazienti con qualsiasi segno o anamnesi di sanguinamento; entro 4 settimane prima dell'assegnazione, pazienti con qualsiasi evento emorragico ≥ livello CTCAE 3, ferite non cicatrizzate, ulcere o fratture 27. Pazienti con trombosi arteriosa/venosa verificatesi entro 6 mesi prima dell'allocazione, come accidente cerebrovascolare (incluso attacco ischemico temporaneo), trombosi venosa profonda ed embolia polmonare