Vaiheen II tutkimus Sitravatinibistä yhdistelmänä tislelitsumabin kanssa potilailla, joilla on pitkälle edennyt sappitiesyöpä (BTC-BGB)

Sisällyttämiskriteerit:

• 1. Kirjallinen tietoinen suostumus ja paikallisesti vaadittu lupa, joka on hankittu tutkittavalta ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, mukaan lukien seulontaarvioinnit 2. Ikä ≥ 20 vuotta tutkimukseen saapumishetkellä 3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 tai 1 4. Elinajanodote ≥ 16 viikkoa 5. Histologisesti todistettu BTC, mukaan lukien intrahepaattinen kolangiokarsinooma, ekstrahepaattinen sappitiesyöpä, sappirakon syöpä, vater-syövän ampulla 6. Leikkauskelvoton tai uusiutuva 7. Epäonnistunut 1. linjan B-kemoterapia mutta enintään 2 riviä aikaisemmasta kemoterapia-ohjelmasta 8. Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio, joka voidaan arvioida tarkasti lähtötilanteessa tietokonetomografialla (CT) (magneettikuvaus [MRI], jossa TT on vasta-aiheinen) ja joka soveltuu toistuvaan arviointiin RECIST 1.1:n mukaisesti.

  9. Kehon paino > 30 kg 10. Riittävä normaali elinten ja ytimen toiminta mitattuna 28 päivän sisällä ennen alla määritellyn tutkimushoidon antamista:

  • Hemoglobiini ≥9,0 g/dl

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 10 9/l

  • Verihiutaleiden määrä ≥ 75 x 10 9/l
  • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) tai arvioitu glomerulussuodatusnopeus ≥ 60 ml/min/1,73 m2 Kroonisen munuaissairauden epidemiologian yhteistyöyhtälön mukaan
  • ASAT ja ALAT ≤ 3,0 x ULN tai AST ja ALAT ≤ 5,0 x ULN potilailla, joilla on dokumentoituja maksametastaaseja
  • Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN (kokonaisbilirubiinin on oltava < 3 x ULN potilailla, joilla on Gilbertsin oireyhtymä)
  • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 tai protrombiiniaika ≤ 1,5 x ULN

  • Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 x ULN

    11. Potilailla, joilla on inaktiivinen/oireeton kantaja, krooninen tai aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV), HBV-deoksiribonukleiinihapon (DNA) on oltava < 500 IU/ml (tai 2500 kopiota/ml) seulonnassa 12. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on oltava valmiita käyttää erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen ajan ja ≥ 120 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen ja negatiivinen seerumin raskaustesti ≤ 7 päivää ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta 13. Ei-steriilien miesten on oltava valmiita käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen ajan ja ≥ 120 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen

Poissulkemiskriteerit:

• 1. Ei-hyväksyttävä myrkyllisyys aikaisemmassa anti-PD-1/PD-L1-hoidossa, joka määritellään seuraavasti:

  1. ≥ Asteen 3 haittavaikutus, joka liittyi anti-PD-1/PD-L1-hoitoon, joka ei vastannut standardihoitoon, ja hoidon lopettaminen oli aiheellista.
  2. ≥ Asteen 2 irAE (immuuniperäinen haittatapahtuma), joka liittyy anti-PD-1/PD-L1:een, ellei AE (haittatapahtuma) parantunut tai ollut hyvin hallinnassa keskeyttämällä anti-PD-1/PD-L1:tä ja/tai hoitoa steroidien kanssa, lukuun ottamatta aiempaa paksusuolentulehdusta, enkefaliittia, sydänlihastulehdusta, hepatiittia, uveiittia ja keuhkotulehdusta, jotka ovat poissulkevia.

  3. Anti-PD-1/PD-L1-tautiin liittyvä keskushermoston tai silmän haittavaikutus. Huomautus: Potilaat, joilla on aiempi endokriininen haittavaikutus, voivat ilmoittautua, jos he ovat jatkuvasti asianmukaisessa korvaushoidossa ja ovat oireettomia.

     2. Aktiivinen leptomeningeaalinen sairaus tai hallitsematon, hoitamaton aivometastaasi

     • Potilaat, joilla on aiemmin hoidettu ja seulonnan aikana oireettomia keskushermoston etäpesäkkeitä, ovat kelpoisia, jos he täyttävät kaikki seuraavat:

  1. Aivojen kuvantaminen seulonnassa ei osoita merkkejä väliaikaisesta etenemisestä
  2. Kaikki aivometastaasit, joilla on supratentoriaalinen sijainti
  3. Ei jatkuvaa tarvetta käyttää kortikosteroideja keskushermoston sairauden hoitona; antikonvulsantit sallitaan vakaana annoksena

  4. Ei stereotaktista säteilyä tai koko aivojen säteilyä 14 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta

     • Potilaille, joilla on seulontatutkimuksessa havaittu uusia oireettomia keskushermostoetäpesäkkeitä, tulee saada sädehoitoa ja/tai leikkausta keskushermoston etäpesäkkeiden vuoksi.

  5. Hoidon jälkeen nämä potilaat voivat olla kelvollisia edellyttäen, että kaikki muut kriteerit täyttyvät, mukaan lukien ne, joilla on aivojen etäpesäkkeitä.

     3. Aktiiviset autoimmuunisairaudet tai autoimmuunisairaudet, jotka voivat uusiutua

     Huomautus: Potilaita, joilla on seuraavat sairaudet, ei suljeta pois, ja he voivat jatkaa lisäseulontatutkimuksia:

  6. Hallittu tyypin I diabetes
  7. Kilpirauhasen vajaatoiminta (edellyttäen, että sitä hoidetaan vain hormonikorvaushoidolla)
  8. Hallittu keliakia
  9. Ihosairaudet, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa (esim. vitiligo, psoriasis, hiustenlähtö)

  10. Mikä tahansa muu sairaus, jonka ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoisia laukaisevia tekijöitä 4. Mikä tahansa aktiivinen pahanlaatuinen kasvain ≤ 2 vuotta ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta paitsi tässä tutkimuksessa tutkittava syöpä ja mikä tahansa paikallisesti toistuva syöpä, jota on hoidettu parantavasti (esim. resektoitu tyvi- tai levyepiteelisyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä, kohdunkaulan tai rintasyöpä in situ) 5. Mikä tahansa tila, joka vaati systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg prednisonia tai vastaavaa) tai muulla immunosuppressiivisella lääkkeellä ≤ 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeiden annosta

      Huomautus: Potilaita, jotka ovat tällä hetkellä tai ovat aiemmin saaneet jotakin seuraavista steroidihoidoista, ei suljeta pois:

  1. Lisämunuaisen korvaava steroidi (annos ≤ 10 mg päivässä prednisonia tai vastaavaa)
  2. Paikallinen, okulaarinen, nivelensisäinen, intranasaalinen tai inhaloitava kortikosteroidi, jonka systeeminen imeytyminen on minimaalista

  3. Lyhyt hoitojakso (≤ 7 päivää) kortikosteroidia, joka on määrätty ennaltaehkäisevästi (esim. varjoaineallergiaan) tai ei-autoimmuunisairauden hoitoon (esim. kosketusallergeenin aiheuttama viivästynyt yliherkkyysreaktio) 6. Hallitsematon diabetes tai > asteen 1 laboratoriokokeiden poikkeavuudet kaliumissa, natriumissa tai korjatussa kalsiumissa tavanomaisesta lääkehoidosta huolimatta tai ≥ asteen 3 hypoalbuminemia ≤ 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta 7. Aiemmin interstitiaalinen keuhkosairaus, ei-tarttuva keuhkosairaus tai hallitsemattomat sairaudet, mukaan lukien keuhkofibroosi, akuutit keuhkosairaudet , jne.

     8. Vaikeat krooniset tai aktiiviset infektiot (mukaan lukien tuberkuloosiinfektio jne.), jotka vaativat systeemistä antibakteerista, sieni- tai viruslääkehoitoa 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeiden annosta 9. Tunnettu HIV-infektio 10. Aktiivinen hepatiitti C -infektio (määritetään havaittavalla HCV-RNA:lla). 11. Mikä tahansa suuri yleisanestesiaa vaativa kirurginen toimenpide ≤ 28 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeiden annosta 12. Aikaisempi allogeeninen kantasolusiirto tai elinsiirto 13. Jokin seuraavista sydän- ja verisuoniriskikriteereistä:

  1. Sydämen rintakipu, joka määritellään kohtalaiseksi kivuksi, joka rajoittaa päivittäistä elämää instrumentaalista toimintaa, ≤ 28 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeiden annosta
  2. Oireinen keuhkoembolia ≤ 28 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeiden annosta
  3. Mikä tahansa aiempi sydäninfarkti ≤ 6 kuukautta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeiden annosta
  4. Mikä tahansa historian sydämen vajaatoiminta, joka täyttää New York Heart Associationin luokituksen III tai IV ≤ 6 kuukautta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeiden annosta
  5. Mikä tahansa kammion rytmihäiriö, joka on ≥ asteen 2 vaikeusaste ≤ 6 kuukautta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeiden annosta
  6. Kaikki aivoverenkiertohäiriöt ≤ 6 kuukautta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeiden annosta
  7. QTc-väli (korjattu Friderician menetelmällä) > 450 ms Huomautus: Jos QTc-aika on > 450 ms alkuperäisessä EKG:ssä, suoritetaan seuranta-EKG tuloksen vahvistamiseksi
  8. Sydämen vasemman kammion ejektiofraktio ≤ 40 % tai normaalin alaraja kaikukardiografialla arvioituna. Samaa lähtötilanteessa käytettyä menetelmää on sovellettava myöhemmissä arvioinneissa.

  9. Mikä tahansa pyörtymä- tai kohtauskohtaus ≤ 28 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta 14. Riittämättömästi hallittu verenpainetauti (määritelty systoliseksi verenpaineeksi > 150 mmHg ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi > 100 mmHg) 15. Yliherkkyys tislelitsumabille tai sitravatinibille, jollekin valmisteen aineosalle tai jollekin pakkauksen komponentille 16. Verenvuoto- tai tromboottiset häiriöt tai antikoagulanttien, kuten varfariinin tai vastaavien aineiden käyttö, jotka edellyttävät terapeuttista INR-seurantaa 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeiden annosta 17. Mikä tahansa systeeminen kemoterapia 28 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeiden annoksesta tai immunoterapiasta (esim. interleukiini, interferoni, tymoksiini jne.), hormonihoito, kohdennettu hoito tai mikä tahansa tutkimushoito 14 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on lyhyempi) sisällä ) tutkimuslääkkeiden ensimmäisestä annoksesta 18. Mikä tahansa kasviperäinen lääke, jota käytetään syövän hallintaan 14 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeiden annoksesta 19. Toksiteetit (aiemman syövän vastaisen hoidon seurauksena), jotka eivät ole parantuneet lähtötasoon tai stabiloituneet, lukuun ottamatta haittavaikutuksia, joita ei pidetä todennäköisenä turvallisuusriskinä (esim. hiustenlähtö, neuropatia ja tietyt laboratorioarvojen poikkeavuudet) 20. Elävän rokotteen antaminen ≤ 4 viikkoa ennen tutkimuslääkkeiden ensimmäistä annosta Huomautus: Kausiluonteiset influenssarokotteet ovat yleensä inaktivoituja rokotteita ja ne ovat sallittuja. Intranasaaliset rokotteet ovat eläviä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.

     21. Taustalla olevat sairaudet tai alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö tai riippuvuus, jotka ovat epäedullisia tutkimuslääkkeiden antamiselle tai vaikuttavat lääketoksisuuden tai haittavaikutusten selittämiseen; tai odotettavissa oleva riittämätön määräystenmukaisuus tutkimuksen aikana tutkijan harkinnan mukaan 22. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei kyseessä ole havainnoiva (ei interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana 23. Kyvyttömyys niellä kapseleita tai sairaus, joka vaikuttaa merkittävästi ruoansulatuskanavan toimintaan, kuten imeytymishäiriö, mahalaukun tai ohutsuolen resektio, bariatriset kirurgiset toimenpiteet, oireenmukainen tulehduksellinen suolistosairaus tai osittainen tai täydellinen suolitukos 24. Selkäytimen puristus yhdessä tai useammassa seuraavista kriteereistä

  1. Ei lopullisesti hoidettu leikkauksella ja/tai säteilyllä
  2. Hoidettu, mutta ilman näyttöä siitä, että sairaus on ollut kliinisesti stabiili > 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeiden annosta 25. Raskaana oleva tai imettävä nainen 26. Vakavuudesta riippumatta potilaat, joilla on verenvuodon merkkejä tai sairaushistoria; 4 viikon sisällä ennen jakoa, potilaat, joilla on verenvuototapahtumia ≥ CTCAE-taso 3, parantumattomia haavoja, haavaumia tai murtumia 27. Potilailla, joilla on valtimo-/laskimotukos, esiintyi 6 kuukauden sisällä ennen allokaatiota, kuten aivoverenkiertohäiriö (mukaan lukien väliaikainen iskeeminen kohtaus), syvä laskimotukos ja keuhkoembolia