Sitravatinib 联合替雷利珠单抗治疗晚期胆道癌患者的 II 期研究 (BTC-BGB)

纳入标准：

• 1. 在执行任何协议相关程序（包括筛选评估）之前从受试者处获得的书面知情同意书和当地要求的任何授权 2. 进入研究时年龄≥ 20 岁 3. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 的表现状态0 或 1 4. 预期寿命≥16 周 5. 经组织学证实的 BTC，包括肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊癌、壶腹癌 6. 不可切除或复发 7. 晚期 BTC 一线化疗失败，但不超过 2 行既往化疗方案 8。 至少一个可测量的病变可以在基线时通过计算机断层扫描 (CT)（磁共振成像 [MRI]，CT 禁忌）进行准确评估，并且适合根据 RECIST 1.1 进行重复评估。

  9. 体重>30kg 10. 如下定义的研究治疗药物给药前 28 天内测量到足够的正常器官和骨髓功能：

  • 血红蛋白≥9.0 g/dL

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 10 9/L

  • 血小板计数 ≥ 75 x 10 9 / L
  • 血清肌酐≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)，或估计肾小球滤过率 ≥ 60 mL/min/1.73 m2 慢性肾脏病流行病学协作方程
  • 对于有肝转移记录的患者，AST 和 ALT ≤ 3.0 x ULN，或 AST 和 ALT ≤ 5.0 x ULN
  • 血清总胆红素 ≤ 1.5 x ULN（吉尔伯特综合征患者的总胆红素必须 < 3 x ULN）
  • 国际标准化比率 (INR) ≤ 1.5 或凝血酶原时间 ≤ 1.5 x ULN

  • 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 x ULN

    11. 非活动性/无症状携带者、慢性或活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 患者在筛查时必须具有 HBV 脱氧核糖核酸 (DNA) < 500 IU/mL（或 2500 拷贝/mL）。有生育能力的女性必须愿意在研究期间使用高效的避孕方法，并且在最后一次研究药物给药后 ≥ 120 天并且血清妊娠试验阴性 ≤ 研究药物首次给药后 7 天 13. 非绝育男性必须愿意在研究期间和最后一剂研究药物后 ≥ 120 天内使用高效的节育方法

排除标准：

• 1. 先前抗 PD-1/PD-L1 治疗的不可接受毒性，定义如下：

  1. ≥ 与抗 PD-1/PD-L1 治疗相关的 ≥ 3 级 AE，对标准治疗没有反应，需要停止治疗。
  2. ≥ 2 级 irAE（免疫相关不良事件）与抗 PD-1/PD-L1 相关，除非 AE（不良事件）通过停止抗 PD-1/PD-L1 和/或治疗得到解决或得到良好控制使用类固醇，除了先前的结肠炎、脑炎、心肌炎、肝炎、葡萄膜炎和肺炎，这些都是排他性的。

  3. 与抗 PD-1/PD-L1 相关的任何级别的中枢神经系统或眼部 AE 注意：如果先前有内分泌 AE 的患者在适当的替代疗法中稳定维持并且没有症状，则允许他们入组。

     2.活动性软脑膜疾病或不受控制、未经治疗的脑转移

     • 有治疗史且在筛查时无症状的 CNS 转移的患者符合条件，前提是他们满足以下所有条件：

  1. 筛选时的脑成像显示没有中期进展的证据
  2. 所有位于幕上的脑转移瘤
  3. 不需要持续使用皮质类固醇治疗中枢神经系统疾病；允许使用稳定剂量的抗惊厥药

  4. 研究药物首次给药前 14 天内无立体定向放射或全脑放射

     • 在筛查扫描中检测到新的无症状中枢神经系统转移的患者必须接受放射治疗和/或中枢神经系统转移手术。

  5. 治疗后，这些患者可能符合条件，前提是满足所有其他标准，包括那些有脑转移病史的患者。

     3.活动性自身免疫性疾病或有可能复发的自身免疫性疾病病史

     注：不排除患有以下疾病的患者，可进行进一步筛查：

  6. 控制型 I 型糖尿病
  7. 甲状腺功能减退症（前提是仅通过激素替代疗法进行治疗）
  8. 控制乳糜泻
  9. 不需要全身治疗的皮肤病（如白斑、牛皮癣、脱发）

  10. 任何其他在没有外部触发因素的情况下预计不会复发的疾病 4. 任何活动性恶性肿瘤 ≤ 2 年首次服用研究药物，但本研究中正在调查的特定癌症和任何已治愈的局部复发癌症除外（例如，切除的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌、宫颈或乳房原位癌） 5. 任何需要用皮质类固醇（> 10 mg 泼尼松或等效药物）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症 ≤研究药物首次给药前 14 天

      注意：不排除目前或以前接受过以下任何类固醇治疗的患者：

  1. 肾上腺替代类固醇（每日剂量≤ 10 mg 泼尼松或等效药物）
  2. 全身吸收最小的局部、眼部、关节内、鼻内或吸入皮质类固醇

  3. 短期（≤ 7 天）预防性处方皮质类固醇（例如，用于造影剂过敏）或用于治疗非自身免疫性疾病（例如，由接触性过敏原引起的迟发型超敏反应） 6. 未控制的糖尿病或 > 1 级尽管进行了标准的医疗管理，但钾、钠或校正钙的实验室检测异常或≥ 3 级低白蛋白血症 ≤ 研究药物首次给药前 14 天 7. 间质性肺病、非感染性肺炎或不受控制的疾病史，包括肺纤维化、急性肺病， ETC。

     8. 研究药物首次给药前 14 天内有严重慢性或活动性感染（包括结核感染等）需要全身抗菌、抗真菌或抗病毒治疗 9. 已知 HIV 感染史 10. 活动性丙型肝炎感染（由可检测的 HCV RNA 定义）。 11. 任何需要全身麻醉的重大外科手术 在研究药物首次给药前 ≤ 28 天 12. 既往异基因干细胞移植或器官移植 13. 任何以下心血管风险标准：

  1. 心源性胸痛，定义为限制日常生活工具活动的中度疼痛，在研究药物首次给药前 ≤ 28 天
  2. 在研究药物首次给药前 ≤ 28 天出现有症状的肺栓塞
  3. 研究药物首次给药前 ≤ 6 个月内的任何急性心肌梗死病史
  4. 任何符合纽约心脏协会 III 级或 IV 级的心力衰竭病史≤首次服用研究药物前 6 个月
  5. 任何严重程度≥2 级的室性心律失常事件 ≤ 研究药物首次给药前 6 个月
  6. 在研究药物首次给药前 ≤ 6 个月内有任何脑血管意外病史
  7. QTc 间期（通过 Fridericia 方法校正）> 450 毫秒 注意：如果初始心电图 (ECG) 上的 QTc 间期 > 450 毫秒，将执行后续心电图以确认结果
  8. 心脏左心室射血分数≤ 40% 或超声心动图评估的正常下限。 在基线使用的相同模式必须应用于后续评估。

  9. 在研究药物首次给药前 ≤ 28 天的任何晕厥或癫痫发作 14. 高血压控制不当（定义为收缩压 > 150 mmHg 和/或舒张压 > 100 mmHg） 15. 对 tislelizumab 或 sitravatinib、制剂中的任何成分或容器的任何成分过敏 16。 出血或血栓性疾病或使用抗凝剂如华法林或类似药物需要在研究药物首次给药前 6 个月内监测治疗性 INR 17。 研究药物或免疫疗法（例如，白细胞介素、干扰素、胸腺毒素等）首次给药后 28 天内的任何全身化疗、激素疗法、靶向疗法，或任何研究疗法在 14 天或 5 个半衰期（以较短者为准） ) 第一剂研究药物 18. 在首次服用研究药物 19 后 14 天内用于控制癌症的任何草药。 未改善至基线或稳定的毒性（作为先前抗癌治疗的结果），除了不被视为可能的安全风险的 AE（例如，脱发、神经病和特定实验室异常）20。 在研究药物首次给药前 ≤ 4 周内接种活疫苗 注：季节性流感疫苗通常为灭活疫苗，允许接种。 鼻内疫苗是活疫苗，是不允许的。

     21.基础疾病或酒精或药物滥用或依赖将不利于研究药物的给药或影响药物毒性或AE的解释； 22. 参与另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或干预性研究的随访期间 23. 无法吞咽胶囊或患有严重影响胃肠功能的疾病，例如吸收不良综合征、胃或小肠切除术、减肥手术、有症状的炎症性肠病或部分或完全性肠梗阻 24。 符合以下一项或多项标准的脊髓压迫

  1. 未通过手术和/或放疗明确治疗
  2. 接受过治疗，但没有证据表明在首次给予研究药物之前疾病已临床稳定 > 2 周 25。 孕妇或哺乳期妇女 26. 不论严重程度，有任何出血体征或病史的患者；分配前 4 周内，任何出血事件≥ CTCAE 3 级、伤口未愈合、溃疡或骨折的患者 27。 入组前6个月内发生动/静脉血栓患者，如脑血管意外（包括暂时性脑缺血发作）、深静脉血栓、肺栓塞等