Fas II-studie av Sitravatinib i kombination med Tislelizumab hos patienter med avancerad gallvägscancer (BTC-BGB)

Inklusionskriterier:

• 1. Skriftligt informerat samtycke och eventuellt lokalt erforderligt tillstånd som erhållits från försökspersonen innan några protokollrelaterade procedurer utförs, inklusive screeningutvärderingar 2. Ålder≥ 20 år vid tidpunkten för studiestart 3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus för 0 eller 1 4. Förväntad livslängd på ≥ 16 veckor 5. Histologiskt bevisad BTC, inklusive intrahepatisk kolangiokarcinom, extrahepatisk gallgångscancer, gallblåscancer, ampulla av vatercancer 6. Inoperabel eller återkommande 7. Misslyckades med 1:a linjens avancerad kemoterapi för sin avancerade kemoterapi men inte mer än 2 rader av tidigare kemoterapiregim 8. Minst en mätbar lesion som kan bedömas exakt vid baslinjen med datortomografi (CT) (magnetisk resonanstomografi [MRT] där CT är kontraindicerat) och är lämplig för upprepad bedömning enligt RECIST 1.1.

  9. Kroppsvikt >30 kg 10. Adekvat normal organ- och märgfunktion uppmätt inom 28 dagar före administrering av studiebehandling enligt definitionen nedan:

  • Hemoglobin ≥9,0 g/dL

  • Absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1,5 x 10 9/L

  • Trombocytantal ≥ 75 x 10 9/L
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN), eller uppskattad glomerulär filtrationshastighet ≥ 60 ml/min/1,73 m2 av Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration Equation
  • ASAT och ALAT ≤ 3,0 x ULN, eller ASAT och ALAT ≤ 5,0 x ULN för patienter med dokumenterade levermetastaser
  • Totalt bilirubin i serum ≤ 1,5 x ULN (totalt bilirubin måste vara < 3 x ULN för patienter med Gilberts syndrom)
  • International normalized ratio (INR) ≤ 1,5 eller protrombintid ≤ 1,5 x ULN

  • Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN

    11. Patienter med inaktiv/asymtomatisk bärare, kroniskt eller aktivt hepatit B-virus (HBV) måste ha HBV-deoxiribonukleinsyra (DNA) < 500 IE/mL (eller 2500 kopior/ml) vid screening 12. Kvinnor i fertil ålder måste vara villiga att använda en mycket effektiv metod för preventivmedel under studiens varaktighet och ≥ 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedel och ha ett negativt serumgraviditetstest ≤ 7 dagar efter första dosen av studieläkemedel 13. Icke-sterila män måste vara villiga att använda en mycket effektiv preventivmetod under hela studien och i ≥ 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedel

Exklusions kriterier:

• 1. Oacceptabel toxicitet vid tidigare anti-PD-1/PD-L1-behandling, definierad enligt följande:

  1. ≥ Grad 3 AE relaterad till anti-PD-1/PD-L1-behandling som inte svarade på standardterapi och motiverade att behandlingen avbröts.
  2. ≥ Grad 2 irAE (immunrelaterad biverkning) associerad med anti-PD-1/PD-L1 såvida inte AE (biverkning) försvann eller var väl kontrollerad genom att undanhålla anti-PD-1/PD-L1 och/eller behandling med steroider, med undantag för tidigare kolit, encefalit, myokardit, hepatit, uveit och pneumonit, som är uteslutande.

  3. Centrala nervsystemet eller okulär AE av vilken grad som helst relaterad till anti-PD-1/PD-L1 Obs: Patienter med en tidigare endokrin AE tillåts registreras om de bibehålls stabilt på lämplig ersättningsterapi och är asymtomatiska.

     2. Aktiv leptomeningeal sjukdom eller okontrollerad, obehandlad hjärnmetastas

     • Patienter med en historia av behandlade och, vid tidpunkten för screening, asymtomatiska CNS-metastaser är kvalificerade, förutsatt att de uppfyller alla följande:

  1. Hjärnavbildning vid screening visar inga tecken på interimistisk progression
  2. Alla hjärnmetastaser med supratentoriell lokalisering
  3. Inget pågående krav på kortikosteroider som terapi för CNS-sjukdom; antikonvulsiva medel i en stabil dos tillåts

  4. Ingen stereotaktisk strålning eller strålning från hela hjärnan inom 14 dagar före första dosen av studieläkemedel

     • Patienter med nya asymtomatiska metastaser i centrala nervsystemet som upptäckts vid screening ska genomgå strålbehandling och/eller operation för metastaser i centrala nervsystemet.

  5. Efter behandling kan dessa patienter vara berättigade, förutsatt att alla andra kriterier, inklusive de för patienter med en historia av hjärnmetastaser, är uppfyllda.

     3. Aktiva autoimmuna sjukdomar eller historia av autoimmuna sjukdomar som kan återfalla

     Obs: Patienter med följande sjukdomar är inte uteslutna och kan fortsätta till ytterligare screening:

  6. Kontrollerad typ I-diabetes
  7. Hypotyreos (förutsatt att den endast hanteras med hormonbehandling)
  8. Kontrollerad celiaki
  9. Hudsjukdomar som inte kräver systemisk behandling (t.ex. vitiligo, psoriasis, alopeci)

  10. Alla andra sjukdomar som inte förväntas återkomma i frånvaro av externa utlösande faktorer 4. Alla aktiva maligniteter ≤ 2 år före första dosen av studieläkemedel förutom den specifika cancer som undersöks i denna studie och eventuell lokalt återkommande cancer som har behandlats kurativt (t.ex. utskuren basal- eller skivepitelcellshudcancer, ytlig blåscancer, karcinom in situ i livmoderhalsen eller bröstet) 5. Alla tillstånd som krävde systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagligen prednison eller motsvarande) eller annan immunsuppressiv medicin ≤ 14 dagar före första dosen av studieläkemedel

      Obs: Patienter som för närvarande eller tidigare har varit på någon av följande steroidkurer är inte uteslutna:

  1. Binjurersättningssteroid (dos ≤ 10 mg dagligen av prednison eller motsvarande)
  2. Topikal, okulär, intraartikulär, intranasal eller inhalerad kortikosteroid med minimal systemisk absorption

  3. Kort kur (≤ 7 dagar) med kortikosteroid föreskriven profylaktiskt (t.ex. för kontrastfärgsallergi) eller för behandling av ett icke-autoimmunt tillstånd (t.ex. fördröjd överkänslighetsreaktion orsakad av kontaktallergen) 6. Okontrollerad diabetes eller > grad 1 laboratorietestavvikelser i kalium, natrium eller korrigerat kalcium trots medicinsk behandling eller ≥ Grad 3 hypoalbuminemi ≤ 14 dagar före första dosen av studieläkemedel 7. Anamnes på interstitiell lungsjukdom, icke-infektiös pneumonit eller okontrollerade sjukdomar, inklusive lungfibros, akuta lungsjukdomar , etc.

     8. Allvarliga kroniska eller aktiva infektioner (inklusive tuberkulosinfektion, etc.) som kräver systemisk antibakteriell, svampdödande eller antiviral behandling, inom 14 dagar före första dosen av studieläkemedel 9. Känd historia av HIV-infektion 10. Aktiv hepatit C-infektion (definierad av ett detekterbart HCV-RNA). 11. Alla större kirurgiska ingrepp som kräver generell anestesi ≤ 28 dagar före första dosen av studieläkemedel 12. Före allogen stamcellstransplantation eller organtransplantation 13. Något av följande kardiovaskulära riskkriterier:

  1. Bröstsmärta i hjärtat, definierad som måttlig smärta som begränsar instrumentella aktiviteter i det dagliga livet, ≤ 28 dagar före första dosen av studieläkemedel
  2. Symtomatisk lungemboli ≤ 28 dagar före första dosen av studieläkemedel
  3. Eventuell anamnes på akut hjärtinfarkt ≤ 6 månader före första dosen av studieläkemedel
  4. Eventuell historia av hjärtsvikt som uppfyller New York Heart Associations klassificering III eller IV ≤ 6 månader före första dosen av studieläkemedel
  5. Varje händelse av ventrikulär arytmi ≥ Grad 2 i svårighetsgrad ≤ 6 månader före första dosen av studieläkemedel
  6. Eventuell cerebrovaskulär olycka i anamnesen ≤ 6 månader före första dosen av studieläkemedel
  7. QTc-intervall (korrigerat med Fridericias metod) > 450 ms. Obs! Om QTc-intervallet är > 450 ms på initialt elektrokardiogram (EKG), kommer ett uppföljnings-EKG att utföras för att bekräfta resultatet
  8. Vänsterkammars ejektionsfraktion i hjärtat ≤ 40 % eller nedre normalgräns, bedömd med ekokardiografi. Samma metod som användes vid baslinjen måste tillämpas för efterföljande utvärderingar.

  9. Varje episod av synkope eller anfall ≤ 28 dagar före den första dosen av studieläkemedel 14. Otillräckligt kontrollerad hypertoni (definierat som systoliskt blodtryck > 150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg) 15. Överkänslighet mot tislelizumab eller sitravatinib, mot någon ingrediens i formuleringen eller mot någon komponent i behållaren 16. Blödning eller trombotiska störningar eller användning av antikoagulantia som warfarin eller liknande medel som kräver terapeutisk INR-övervakning inom 6 månader före första dosen av studieläkemedel 17. All systemisk kemoterapi inom 28 dagar efter den första dosen av studieläkemedel eller immunterapi (t.ex. interleukin, interferon, tymoxin, etc.), hormonbehandling, riktad terapi eller någon undersökningsterapi inom 14 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast ) av första dosen av studieläkemedel 18. Alla växtbaserade läkemedel som används för att kontrollera cancer inom 14 dagar efter första dosen av studieläkemedel 19. Toxiciteter (som ett resultat av tidigare anticancerterapi) som inte har förbättrats till baslinjen eller stabiliserats, förutom biverkningar som inte anses vara en trolig säkerhetsrisk (t.ex. alopeci, neuropati och specifika laboratorieavvikelser) 20. Administrering av levande vaccin ≤ 4 veckor före första dosen av studieläkemedel Obs: Säsongsvacciner mot influensa är i allmänhet inaktiverade vacciner och är tillåtna. Intranasala vacciner är levande vacciner och är inte tillåtna.

     21. Underliggande medicinska tillstånd eller alkohol- eller drogmissbruk eller beroende som kommer att vara ogynnsamt för administrering av studieläkemedel eller påverka förklaringen av drogtoxicitet eller biverkningar; eller förväntad otillräcklig följsamhet under studien enligt utredarens bedömning 22. Deltagande i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie 23. Oförmåga att svälja kapslar eller sjukdom som signifikant påverkar gastrointestinal funktion såsom malabsorptionssyndrom, resektion av mage eller tunntarm, bariatriska kirurgiska ingrepp, symtomatisk inflammatorisk tarmsjukdom eller partiell eller fullständig tarmobstruktion 24. Ryggmärgskompression i ett eller flera av följande kriterier

  1. Inte definitivt behandlad med kirurgi och/eller strålning
  2. Behandlas men utan bevis för att sjukdomen har varit kliniskt stabil i > 2 veckor före första dosen av studieläkemedel 25. Gravid eller ammande kvinna 26. Oavsett svårighetsgrad, patienter med några tecken eller medicinsk historia av blödning; inom 4 veckor före tilldelning, patienter med blödningshändelser ≥ CTCAE nivå 3, oläkta sår, sår eller frakturer 27. Patienter med artär/venös trombos inträffade inom 6 månader före tilldelning, såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive tillfällig ischemisk attack), djup ventrombos och lungemboli