Fase II undersøgelse af Sitravatinib i kombination med Tislelizumab hos patienter med avanceret galdevejskræft (BTC-BGB)

Inklusionskriterier:

• 1. Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet autorisation indhentet fra forsøgspersonen forud for udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer 2. Alder≥ 20 år på tidspunktet for studiestart 3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus for 0 eller 1 4. Forventet levetid på ≥ 16 uger 5. Histologisk bevist BTC, inklusive intrahepatisk kolangiocarcinom, ekstrahepatisk galdevejskræft, galdeblærecancer, ampulla af vater cancer 6. Ikke-operabel eller recidiverende 7. Mislykkedes i 1. linjes fremskreden kemoterapi for deres fremskredne kemoterapi. men ikke mere end 2 linjer med tidligere kemoterapi 8. Mindst én målbar læsion, der kan vurderes nøjagtigt ved baseline ved computertomografi (CT) (magnetisk resonansbilleddannelse [MRI], hvor CT er kontraindiceret) og er egnet til gentagen vurdering i henhold til RECIST 1.1.

  9. Kropsvægt >30 kg 10. Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion målt inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling som defineret nedenfor:

  • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10 9/L

  • Blodpladeantal ≥ 75 x 10 9/L
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), eller estimeret glomerulær filtrationshastighed ≥ 60 ml/min/1,73 m2 af Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration equation
  • ASAT og ALAT ≤ 3,0 x ULN, eller ASAT og ALT ≤ 5,0 x ULN for patienter med dokumenterede levermetastaser
  • Serum total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (total bilirubin skal være < 3 x ULN for patienter med Gilberts syndrom)
  • International normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5 eller protrombintid ≤ 1,5 x ULN

  • Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN

    11. Patienter med inaktiv/asymptomatisk bærer, kronisk eller aktiv hepatitis B-virus (HBV) skal have HBV deoxyribonukleinsyre (DNA) < 500 IE/mL (eller 2500 kopier/ml) ved screening 12. Kvinder i den fødedygtige alder skal være villige at bruge en yderst effektiv præventionsmetode i hele undersøgelsens varighed og ≥ 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin og have en negativ serumgraviditetstest ≤ 7 dage efter første dosis af undersøgelseslægemidler 13. Ikke-sterile mænd skal være villige til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode i hele undersøgelsens varighed og i ≥ 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidler

Ekskluderingskriterier:

• 1. Uacceptabel toksicitet ved tidligere anti-PD-1/PD-L1-behandling, defineret som følger:

  1. ≥ Grad 3 AE relateret til anti-PD-1/PD-L1-behandling, der ikke reagerede på standardbehandling og berettigede afbrydelse af behandlingen.
  2. ≥ Grad 2 irAE (immunrelateret bivirkning) forbundet med anti-PD-1/PD-L1, medmindre AE (bivirkningen) forsvandt eller var godt kontrolleret ved at tilbageholde anti-PD-1/PD-L1 og/eller behandling med steroider, med undtagelse af tidligere colitis, encephalitis, myocarditis, hepatitis, uveitis og pneumonitis, som er ekskluderende.

  3. Centralnervesystem eller okulær AE af enhver grad relateret til anti-PD-1/PD-L1 Bemærk: Patienter med en tidligere endokrin AE har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de opretholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske.

     2. Aktiv leptomeningeal sygdom eller ukontrolleret, ubehandlet hjernemetastase

     • Patienter med en anamnese med behandlede og på screeningstidspunktet asymptomatiske CNS-metastaser er kvalificerede, forudsat at de opfylder alle følgende:

  1. Hjernebilleddannelse ved screening viser ingen tegn på midlertidig progression
  2. Alle hjernemetastaser med supratentorial placering
  3. Intet løbende behov for kortikosteroider som terapi for CNS-sygdom; antikonvulsiva i en stabil dosis tilladt

  4. Ingen stereotaktisk stråling eller helhjernestråling inden for 14 dage før første dosis af undersøgelseslægemidler

     • Patienter med nye asymptomatiske centralnervesystemmetastaser påvist ved screeningsskanning skal modtage strålebehandling og/eller operation for centralnervesystemmetastaser.

  5. Efter behandling kan disse patienter så være berettigede, forudsat at alle andre kriterier, inklusive dem for patienter med en historie med hjernemetastaser, er opfyldt.

     3. Aktive autoimmune sygdomme eller historie med autoimmune sygdomme, der kan recidiverende

     Bemærk: Patienter med følgende sygdomme er ikke udelukket og kan fortsætte til yderligere screening:

  6. Kontrolleret type I diabetes
  7. Hypothyroidisme (forudsat at det kun behandles med hormonsubstitutionsterapi)
  8. Kontrolleret cøliaki
  9. Hudsygdomme, der ikke kræver systemisk behandling (f.eks. vitiligo, psoriasis, alopeci)

  10. Enhver anden sygdom, der ikke forventes at gentage sig i fravær af eksterne udløsende faktorer 4. Enhver aktiv malignitet ≤ 2 år før første dosis af undersøgelseslægemidler bortset fra den specifikke cancer, der undersøges i denne undersøgelse, og enhver lokalt tilbagevendende cancer, der er blevet behandlet kurativt (f.eks. resekeret basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft, carcinom in situ i livmoderhalsen eller brystet) 5. Enhver tilstand, der krævede systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison eller tilsvarende) eller anden immunsuppressiv medicin ≤ 14 dage før første dosis af undersøgelsesmedicin

      Bemærk: Patienter, der i øjeblikket eller tidligere har været på et af følgende steroidregimer, er ikke udelukket:

  1. Adrenal erstatningssteroid (dosis ≤ 10 mg dagligt af prednison eller tilsvarende)
  2. Topisk, okulær, intraartikulær, intranasal eller inhaleret kortikosteroid med minimal systemisk absorption

  3. Kort kur (≤ 7 dage) med kortikosteroid ordineret profylaktisk (f.eks. mod kontrastfarveallergi) eller til behandling af en ikke-autoimmun tilstand (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af kontaktallergen) 6. Ukontrolleret diabetes eller > grad 1 laboratorietestabnormiteter i kalium, natrium eller korrigeret calcium på trods af standard medicinsk behandling eller ≥ Grad 3 hypoalbuminæmi ≤ 14 dage før første dosis af undersøgelseslægemidler 7. Anamnese med interstitiel lungesygdom, ikke-infektiøs pneumonitis eller ukontrollerede sygdomme, herunder lungefibrose, akutte lungesygdomme , etc.

     8. Alvorlige kroniske eller aktive infektioner (herunder tuberkuloseinfektion osv.), der kræver systemisk antibakteriel, svampedræbende eller antiviral behandling inden for 14 dage før første dosis af undersøgelseslægemidler 9. Kendt historie med HIV-infektion 10. Aktiv hepatitis C-infektion (defineret af et detekterbart HCV-RNA). 11. Ethvert større kirurgisk indgreb, der kræver generel anæstesi ≤ 28 dage før første dosis af undersøgelseslægemidler 12. Forudgående allogen stamcelletransplantation eller organtransplantation 13. Et af følgende kardiovaskulære risikokriterier:

  1. Hjertebrystsmerter, defineret som moderate smerter, der begrænser instrumentelle aktiviteter i dagligdagen, ≤ 28 dage før første dosis af undersøgelsesmedicin
  2. Symptomatisk lungeemboli ≤ 28 dage før første dosis af undersøgelseslægemidler
  3. Enhver anamnese med akut myokardieinfarkt ≤ 6 måneder før første dosis af undersøgelseslægemidler
  4. Enhver historie med hjertesvigt, der opfylder New York Heart Associations klassifikation III eller IV ≤ 6 måneder før første dosis af undersøgelsesmedicin
  5. Enhver hændelse af ventrikulær arytmi ≥ Grad 2 i sværhedsgrad ≤ 6 måneder før første dosis af undersøgelseslægemidler
  6. Enhver anamnese med cerebrovaskulær ulykke ≤ 6 måneder før første dosis af undersøgelseslægemidler
  7. QTc-interval (korrigeret ved Fridericias metode) > 450 ms. Bemærk: Hvis QTc-interval er > 450 ms på det indledende elektrokardiogram (EKG), vil der blive udført et opfølgnings-EKG for at bekræfte resultatet
  8. Hjerte venstre ventrikel ejektionsfraktion ≤ 40 % eller nedre normalgrænse som vurderet ved ekkokardiografi. Den samme modalitet, der blev brugt ved baseline, skal anvendes til efterfølgende evalueringer.

  9. Enhver episode af synkope eller krampeanfald ≤ 28 dage før første dosis af undersøgelsesmedicin 14. Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk > 150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg) 15. Overfølsomhed over for tislelizumab eller sitravatinib, over for enhver ingrediens i formuleringen eller over for enhver komponent i beholderen 16. Blødning eller trombotiske lidelser eller brug af antikoagulantia såsom warfarin eller lignende midler, der kræver terapeutisk INR-monitorering inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelseslægemidler 17. Enhver systemisk kemoterapi inden for 28 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidler eller immunterapi (f.eks. interleukin, interferon, thymoxin osv.), hormonbehandling, målrettet terapi eller enhver undersøgelsesterapi inden for 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest ) af første dosis af undersøgelsesmedicin 18. Enhver urtemedicin, der bruges til at kontrollere kræft inden for 14 dage efter første dosis af undersøgelsesmedicin 19. Toksiciteter (som følge af tidligere kræftbehandling), der ikke er forbedret til baseline eller stabiliseret, bortset fra bivirkninger, der ikke anses for at være en sandsynlig sikkerhedsrisiko (f.eks. alopeci, neuropati og specifikke laboratorieabnormiteter) 20. Administration af levende vaccine ≤ 4 uger før første dosis af undersøgelseslægemidler Bemærk: Sæsonvacciner mod influenza er generelt inaktiverede vacciner og er tilladt. Intranasale vacciner er levende vacciner og er ikke tilladt.

     21. Underliggende medicinske tilstande eller alkohol- eller stofmisbrug eller afhængighed, som vil være ugunstig for administrationen af ​​undersøgelsesmedicin eller påvirke forklaringen af ​​lægemiddeltoksicitet eller bivirkninger; eller forventet utilstrækkelig overensstemmelse under undersøgelsen i henhold til investigators vurdering 22. Deltagelse i et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie 23. Manglende evne til at sluge kapsler eller sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, såsom malabsorptionssyndrom, resektion af mave eller tyndtarm, fedmekirurgiske procedurer, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom eller delvis eller fuldstændig tarmobstruktion 24. Rygmarvskompression i et eller flere af følgende kriterier

  1. Ikke endeligt behandlet med kirurgi og/eller stråling
  2. Behandlet, men uden bevis for, at sygdommen har været klinisk stabil i > 2 uger før første dosis af undersøgelseslægemidler 25. Gravid eller ammende kvinde 26. Uanset sværhedsgraden, patienter med tegn eller sygehistorie på blødning; inden for 4 uger før tildeling, patienter med eventuelle blødningshændelser ≥ CTCAE niveau 3, uhelede sår, sår eller frakturer 27. Patienter med arterie/venøs trombose forekom inden for 6 måneder før tildeling, såsom cerebrovaskulær ulykke (inklusive midlertidigt iskæmisk anfald), dyb venetrombose og lungeemboli