Estudio de fase II de sitravatinib en combinación con tislelizumab en pacientes con cáncer de vías biliares avanzado (BTC-BGB)

Criterios de inclusión:

• 1. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente obtenida del sujeto antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección 2. Edad ≥ 20 años en el momento del ingreso al estudio 3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 4. Esperanza de vida de ≥ 16 semanas 5. BTC comprobado histológicamente, incluido colangiocarcinoma intrahepático, cáncer de vías biliares extrahepáticas, cáncer de vesícula biliar, cáncer de ampolla de vater 6. Irresecable o recurrente 7. Fracaso en la quimioterapia de primera línea para su BTC avanzado, pero no más de 2 líneas de régimen de quimioterapia anterior 8. Al menos una lesión medible que pueda evaluarse con precisión al inicio del estudio mediante tomografía computarizada (TC) (imagen por resonancia magnética [IRM] cuando la TC esté contraindicada) y que sea adecuada para la evaluación repetida según RECIST 1.1.

  9. Peso corporal >30 kg 10. Función normal adecuada de órganos y médula medida dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio como se define a continuación:

  • Hemoglobina ≥9,0 g/dL

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10 9/L

  • Recuento de plaquetas ≥ 75 x 10 9/L
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) o tasa de filtración glomerular estimada ≥ 60 ml/min/1,73 m2 por ecuación de la Colaboración Epidemiológica de la Enfermedad Renal Crónica
  • AST y ALT ≤ 3,0 x ULN, o AST y ALT ≤ 5,0 x ULN para pacientes con metástasis hepática documentada
  • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x ULN (la bilirrubina total debe ser < 3 x ULN para pacientes con síndrome de Gilbert)
  • Razón internacional normalizada (INR) ≤ 1,5 o tiempo de protrombina ≤ 1,5 x LSN

  • Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 x LSN

    11. Los pacientes con portador inactivo/asintomático, crónico o activo del virus de la hepatitis B (VHB) deben tener ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB < 500 UI/mL (o 2500 copias/mL) en la selección 12. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante la duración del estudio, y ≥ 120 días después de la última dosis de los medicamentos del estudio y tener una prueba de embarazo en suero negativa ≤ 7 días después de la primera dosis de los medicamentos del estudio 13. Los hombres no estériles deben estar dispuestos a usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante la duración del estudio y durante ≥ 120 días después de la última dosis de los medicamentos del estudio.

Criterio de exclusión:

• 1. Toxicidad inaceptable en el tratamiento previo con anti-PD-1/PD-L1, definida como sigue:

  1. EA de grado ≥ 3 relacionado con el tratamiento anti-PD-1/PD-L1 que no respondió a la terapia estándar y justificó la interrupción del tratamiento.
  2. ≥ Grado 2 irAE (evento adverso relacionado con el sistema inmunitario) asociado con anti-PD-1/PD-L1 a menos que el AE (evento adverso) se resolviera o estuviera bien controlado al suspender el anti-PD-1/PD-L1 y/o el tratamiento con esteroides, con excepción de colitis previa, encefalitis, miocarditis, hepatitis, uveítis y neumonitis, que son excluyentes.

  3. EA del sistema nervioso central u ocular de cualquier grado relacionado con anti-PD-1/PD-L1 Nota: Los pacientes con un EA endocrino previo pueden inscribirse si se mantienen estables con la terapia de reemplazo adecuada y son asintomáticos.

     2. Enfermedad leptomeníngea activa o metástasis cerebral no controlada y no tratada

     • Los pacientes con antecedentes de metástasis del SNC tratadas y, en el momento de la selección, asintomáticas son elegibles, siempre que cumplan con todo lo siguiente:

  1. Las imágenes cerebrales en la selección no muestran evidencia de progresión intermedia
  2. Todas las metástasis cerebrales con localización supratentorial
  3. No hay requerimiento continuo de corticosteroides como terapia para la enfermedad del SNC; anticonvulsivos a una dosis estable permitida

  4. Sin radiación estereotáctica o radiación de todo el cerebro dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio

     • Los pacientes con nuevas metástasis asintomáticas del sistema nervioso central detectadas en la exploración de detección deben recibir radioterapia y/o cirugía para las metástasis del sistema nervioso central.

  5. Después del tratamiento, estos pacientes pueden ser elegibles, siempre que se cumplan todos los demás criterios, incluidos los de pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales.

     3. Enfermedades autoinmunes activas o antecedentes de enfermedades autoinmunes que pueden recaer

     Nota: Los pacientes con las siguientes enfermedades no están excluidos y pueden pasar a una evaluación adicional:

  6. Diabetes tipo I controlada
  7. Hipotiroidismo (siempre que se maneje solo con terapia de reemplazo hormonal)
  8. Enfermedad celíaca controlada
  9. Enfermedades de la piel que no requieren tratamiento sistémico (p. ej., vitíligo, psoriasis, alopecia)

  10. Cualquier otra enfermedad que no se espera que recurra en ausencia de factores desencadenantes externos 4. Cualquier malignidad activa ≤ 2 años antes de la primera dosis de los medicamentos del estudio, excepto el cáncer específico que se investiga en este estudio y cualquier cáncer localmente recurrente que haya sido tratado curativamente (p. ej., cáncer de piel de células basales o escamosas resecado, cáncer de vejiga superficial, carcinoma in situ de cuello uterino o mama) 5. Cualquier afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de prednisona o equivalente) u otra medicación inmunosupresora ≤ 14 días antes de la primera dosis de los medicamentos del estudio

      Nota: No se excluyen los pacientes que actualmente reciben o han recibido alguno de los siguientes regímenes de esteroides:

  1. Esteroide de reemplazo suprarrenal (dosis ≤ 10 mg diarios de prednisona o equivalente)
  2. Corticosteroide tópico, ocular, intraarticular, intranasal o inhalado con absorción sistémica mínima

  3. Ciclo corto (≤ 7 días) de corticosteroides recetados de manera profiláctica (p. ej., para la alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de una afección no autoinmune (p. ej., una reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto) 6. Diabetes no controlada o > grado 1 anomalías en las pruebas de laboratorio de potasio, sodio o calcio corregido a pesar del tratamiento médico estándar o hipoalbuminemia de grado ≥ 3 ≤ 14 días antes de la primera dosis de los fármacos del estudio 7. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis no infecciosa o enfermedades no controladas, incluida la fibrosis pulmonar, enfermedades pulmonares agudas , etc.

     8. Infecciones crónicas o activas graves (incluida la infección por tuberculosis, etc.) que requieran tratamiento antibacteriano, antifúngico o antiviral sistémico, en los 14 días anteriores a la primera dosis de los fármacos del estudio 9. Antecedentes conocidos de infección por VIH 10. Infección por hepatitis C activa (definida por un ARN del VHC detectable). 11 Cualquier procedimiento quirúrgico mayor que requiera anestesia general ≤ 28 días antes de la primera dosis de los medicamentos del estudio 12. Trasplante alogénico previo de células madre o trasplante de órganos 13. Cualquiera de los siguientes criterios de riesgo cardiovascular:

  1. Dolor torácico cardíaco, definido como dolor moderado que limita las actividades instrumentales de la vida diaria, ≤ 28 días antes de la primera dosis de los fármacos del estudio
  2. Embolia pulmonar sintomática ≤ 28 días antes de la primera dosis de los fármacos del estudio
  3. Cualquier antecedente de infarto agudo de miocardio ≤ 6 meses antes de la primera dosis de los fármacos del estudio
  4. Cualquier historial de insuficiencia cardíaca que cumpla con la clasificación III o IV de la New York Heart Association ≤ 6 meses antes de la primera dosis de los medicamentos del estudio
  5. Cualquier evento de arritmia ventricular ≥ Grado 2 en gravedad ≤ 6 meses antes de la primera dosis de los fármacos del estudio
  6. Cualquier antecedente de accidente cerebrovascular ≤ 6 meses antes de la primera dosis de los fármacos del estudio
  7. Intervalo QTc (corregido por el método de Fridericia) > 450 ms Nota: si el intervalo QTc es > 450 ms en el electrocardiograma (ECG) inicial, se realizará un ECG de seguimiento para confirmar el resultado
  8. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo cardiaco ≤ 40% o límite inferior de lo normal evaluado por ecocardiografía. La misma modalidad utilizada en la línea de base debe aplicarse para las evaluaciones posteriores.

  9. Cualquier episodio de síncope o convulsiones ≤ 28 días antes de la primera dosis de los fármacos del estudio 14. Hipertensión controlada inadecuadamente (definida como presión arterial sistólica > 150 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg) 15. Hipersensibilidad a tislelizumab o sitravatinib, a cualquier ingrediente de la formulación o a cualquier componente del envase 16. Trastornos hemorrágicos o trombóticos o uso de anticoagulantes como warfarina o agentes similares que requieran monitorización del INR terapéutico dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de los fármacos del estudio 17. Cualquier quimioterapia sistémica dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio o inmunoterapia (p. ej., interleucina, interferón, timoxina, etc.), terapia hormonal, terapia dirigida o cualquier terapia en investigación dentro de los 14 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) ) de la primera dosis de los fármacos del estudio 18. Cualquier medicamento a base de hierbas utilizado para controlar el cáncer dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio 19. Toxicidades (como resultado de una terapia anticancerígena anterior) que no han mejorado hasta el valor inicial o no se han estabilizado, excepto los EA que no se consideran un riesgo de seguridad probable (p. ej., alopecia, neuropatía y anomalías de laboratorio específicas) 20. Administración de vacuna viva ≤ 4 semanas antes de la primera dosis de los medicamentos del estudio Nota: Las vacunas estacionales contra la influenza generalmente son vacunas inactivadas y están permitidas. Las vacunas intranasales son vacunas vivas y no están permitidas.

     21. Condiciones médicas subyacentes o abuso o dependencia de alcohol o drogas que serán desfavorables para la administración de los medicamentos del estudio o afectarán la explicación de la toxicidad de los medicamentos o los EA; o cumplimiento insuficiente esperado durante el estudio según el juicio del investigador 22. Participación en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista 23. Incapacidad para tragar cápsulas o enfermedad que afecte significativamente la función gastrointestinal, como síndrome de malabsorción, resección del estómago o del intestino delgado, procedimientos de cirugía bariátrica, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática u obstrucción intestinal parcial o completa 24. Compresión de la médula espinal en uno o más de los siguientes criterios

  1. No tratado definitivamente con cirugía y/o radiación
  2. Tratado pero sin evidencia de que la enfermedad haya estado clínicamente estable durante > 2 semanas antes de la primera dosis de los fármacos del estudio 25. Mujer embarazada o lactante 26. Independientemente de la gravedad, los pacientes con signos o antecedentes médicos de sangrado; dentro de las 4 semanas previas a la asignación, pacientes con eventos hemorrágicos ≥ nivel CTCAE 3, heridas no cicatrizadas, úlceras o fracturas 27. Pacientes con trombosis arterial/venosa ocurrida dentro de los 6 meses anteriores a la asignación, como accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico temporal), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar