Fase II-studie van sitravatinib in combinatie met Tislelizumab bij patiënten met gevorderde galwegkanker (BTC-BGB)

Inclusiecriteria:

• 1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en alle lokaal vereiste toestemming verkregen van de proefpersoon voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties 2. Leeftijd ≥ 20 jaar op het moment van deelname aan het onderzoek 3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 4. Levensverwachting van ≥ 16 weken 5. Histologisch bewezen BTC, inclusief intrahepatisch cholangiocarcinoom, extrahepatische galwegkanker, galblaaskanker, ampulla of vater-kanker 6. Inoperabel of recidiverend 7. Eerstelijns chemotherapie mislukt voor hun gevorderde BTC, maar niet meer dan 2 lijnen eerdere chemotherapie 8. Ten minste één meetbare laesie die bij baseline nauwkeurig kan worden beoordeeld met behulp van computertomografie (CT) (magnetic resonance imaging [MRI] wanneer CT gecontra-indiceerd is) en geschikt is voor herhaalde beoordeling volgens RECIST 1.1.

  9. Lichaamsgewicht >30kg 10. Adequate normale orgaan- en beenmergfunctie gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling zoals hieronder gedefinieerd:

  • Hemoglobine ≥9,0 g/dl

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10 9/L

  • Aantal bloedplaatjes ≥ 75 x 10 9/L
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid ≥ 60 ml/min/1,73 m2 door Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-vergelijking
  • ASAT en ALAT ≤ 3,0 x ULN, of ASAT en ALAT ≤ 5,0 x ULN voor patiënten met gedocumenteerde levermetastasen
  • Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (totaal bilirubine moet < 3 x ULN zijn voor patiënten met het syndroom van Gilbert)
  • Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 of protrombinetijd ≤ 1,5 x ULN

  • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN

    11. Patiënten met inactieve/asymptomatische drager, chronisch of actief hepatitis B-virus (HBV) moeten een HBV-deoxyribonucleïnezuur (DNA) < 500 IE/ml (of 2500 kopieën/ml) hebben bij de screening 12. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn om een ​​zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken voor de duur van het onderzoek, en ≥ 120 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddelen en een negatieve serumzwangerschapstest ≤ 7 dagen na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen te hebben 13. Niet-steriele mannen moeten bereid zijn een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken voor de duur van het onderzoek en gedurende ≥ 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel

Uitsluitingscriteria:

• 1. Onaanvaardbare toxiciteit bij eerdere anti-PD-1/PD-L1-behandeling, als volgt gedefinieerd:

  1. ≥ Graad 3 AE gerelateerd aan anti-PD-1/PD-L1-behandeling die niet reageerde op standaardtherapie en stopzetting van de behandeling rechtvaardigde.
  2. ≥ Graad 2 irAE (immuungerelateerde bijwerking) geassocieerd met anti-PD-1/PD-L1 tenzij de bijwerking (bijwerking) verdween of goed onder controle werd gehouden door het achterhouden van de anti-PD-1/PD-L1 en/of behandeling met steroïden, met uitzondering van eerdere colitis, encefalitis, myocarditis, hepatitis, uveïtis en pneumonitis, die exclusief zijn.

  3. Centrale zenuwstelsel of oculaire AE van welke graad dan ook gerelateerd aan anti-PD-1/PD-L1 Opmerking: Patiënten met een eerdere endocriene AE mogen zich inschrijven als ze stabiel op de juiste vervangingstherapie worden gehouden en asymptomatisch zijn.

     2. Actieve leptomeningeale ziekte of ongecontroleerde, onbehandelde hersenmetastase

     • Patiënten met een voorgeschiedenis van behandelde en ten tijde van de screening asymptomatische CZS-metastasen komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze aan al het volgende voldoen:

  1. Beeldvorming van de hersenen bij screening toont geen bewijs van tussentijdse progressie
  2. Alle hersenmetastasen met supratentoriale lokalisatie
  3. Geen voortdurende behoefte aan corticosteroïden als therapie voor CZS-ziekte; anticonvulsiva in een stabiele dosis toegestaan

  4. Geen stereotactische bestraling of bestraling van de gehele hersenen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en)

     • Patiënten met nieuwe asymptomatische metastasen in het centrale zenuwstelsel die bij de screeningsscan worden ontdekt, moeten bestraald worden en/of geopereerd worden voor metastasen in het centrale zenuwstelsel.

  5. Na behandeling kunnen deze patiënten dan in aanmerking komen, mits aan alle andere criteria wordt voldaan, ook die van patiënten met een voorgeschiedenis van hersenmetastasen.

     3. Actieve auto-immuunziekten of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten die kunnen terugvallen

     Opmerking: Patiënten met de volgende ziekten worden niet uitgesloten en kunnen doorgaan met verdere screening:

  6. Gecontroleerde diabetes type I
  7. Hypothyreoïdie (op voorwaarde dat het alleen wordt behandeld met hormoonvervangingstherapie)
  8. Gecontroleerde coeliakie
  9. Huidziekten waarvoor geen systemische behandeling nodig is (bijv. vitiligo, psoriasis, alopecia)

  10. Elke andere ziekte die naar verwachting niet zal terugkeren bij afwezigheid van externe uitlokkende factoren 4. Elke actieve maligniteit ≤ 2 jaar vóór de eerste dosis van de onderzoeksgeneesmiddelen behalve de specifieke kanker die in deze studie wordt onderzocht en elke lokaal terugkerende kanker die curatief is behandeld (bijv. gereseceerde basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker, carcinoma in situ van de cervix of borst) 5. Elke aandoening waarvoor systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg prednison per dag of equivalent) of andere immunosuppressieve medicatie ≤ 14 dagen vóór de eerste dosis studiegeneesmiddelen

      Opmerking: patiënten die momenteel een van de volgende steroïdenregimes volgen of hebben gehad, worden niet uitgesloten:

  1. Bijniervervangende steroïden (dosis ≤ 10 mg prednison per dag of equivalent)
  2. Topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale of inhalatiecorticosteroïden met minimale systemische absorptie

  3. Korte kuur (≤ 7 dagen) corticosteroïd profylactisch voorgeschreven (bijv. voor contrastkleurstofallergie) of voor de behandeling van een niet-auto-immuunziekte (bijv. vertraagde overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door contactallergeen) 6. Ongecontroleerde diabetes of > Graad 1 laboratoriumtestafwijkingen in kalium, natrium of gecorrigeerd calcium ondanks standaard medische behandeling of ≥ Graad 3 hypoalbuminemie ≤ 14 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen 7. Voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, niet-infectieuze pneumonitis of ongecontroleerde ziekten, waaronder longfibrose, acute longziekten , enz.

     8. Ernstige chronische of actieve infecties (waaronder tuberculose-infectie, enz.) waarvoor systemische antibacteriële, antischimmel- of antivirale therapie nodig is, binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen 9. Bekende voorgeschiedenis van HIV-infectie 10. Actieve hepatitis C-infectie (gedefinieerd door een detecteerbaar HCV-RNA). 11. Elke grote chirurgische ingreep die algehele anesthesie vereist ≤ 28 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen 12. Eerdere allogene stamceltransplantatie of orgaantransplantatie 13. Een van de volgende cardiovasculaire risicocriteria:

  1. Cardiale pijn op de borst, gedefinieerd als matige pijn die instrumentele activiteiten van het dagelijks leven beperkt, ≤ 28 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen
  2. Symptomatische longembolie ≤ 28 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen
  3. Elke voorgeschiedenis van een acuut myocardinfarct ≤ 6 maanden vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen
  4. Elke voorgeschiedenis van hartfalen die voldoet aan classificatie III of IV van de New York Heart Association ≤ 6 maanden vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen
  5. Elk voorval van ventriculaire aritmie ≥ Graad 2 in ernst ≤ 6 maanden vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen
  6. Elke voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident ≤ 6 maanden vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen
  7. QTc-interval (gecorrigeerd volgens de methode van Fridericia) > 450 msec Opmerking: Als het QTc-interval > 450 msec is op het initiële elektrocardiogram (ECG), wordt een follow-up-ECG uitgevoerd om het resultaat te bevestigen
  8. Cardiale linkerventrikel-ejectiefractie ≤ 40% of ondergrens van normaal zoals beoordeeld door echocardiografie. Dezelfde modaliteit die bij de basislijn wordt gebruikt, moet worden toegepast voor latere evaluaties.

  9. Elke episode van syncope of toevallen ≤ 28 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen 14. Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk > 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 100 mmHg) 15. Overgevoeligheid voor tislelizumab of sitravatinib, voor enig ingrediënt in de formulering of voor enig bestanddeel van de verpakking 16. Bloedingen of trombotische stoornissen of gebruik van anticoagulantia zoals warfarine of gelijkaardige middelen die therapeutische INR-controle vereisen binnen 6 maanden vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen 17. Elke systemische chemotherapie binnen 28 dagen na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen of immunotherapie (bijv. Interleukine, interferon, thymoxine, etc.), hormoontherapie, gerichte therapie of elke onderzoekstherapie binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat korter is) ) van de eerste dosis studiegeneesmiddelen 18. Elk kruidengeneesmiddel dat wordt gebruikt om kanker onder controle te houden binnen 14 dagen na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen 19. Toxiciteiten (als gevolg van eerdere antikankertherapie) die niet zijn verbeterd tot baseline of gestabiliseerd, behalve bijwerkingen die niet als een waarschijnlijk veiligheidsrisico worden beschouwd (bijv. Alopecia, neuropathie en specifieke laboratoriumafwijkingen) 20. Toediening van levend vaccin ≤ 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen Opmerking: Seizoensvaccins voor griep zijn over het algemeen geïnactiveerde vaccins en zijn toegestaan. Intranasale vaccins zijn levende vaccins en zijn niet toegestaan.

     21. Onderliggende medische aandoeningen of alcohol- of drugsmisbruik of -afhankelijkheid die ongunstig zijn voor de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen of die de verklaring van geneesmiddeltoxiciteit of bijwerkingen beïnvloeden; of verwachte onvoldoende naleving tijdens het onderzoek volgens het oordeel van de onderzoeker 22. Deelname aan een ander klinisch onderzoek, tenzij het een observationeel (niet-interventioneel) klinisch onderzoek is of tijdens de follow-upperiode van een interventioneel onderzoek 23. Onvermogen om capsules door te slikken of ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk aantast, zoals malabsorptiesyndroom, resectie van de maag of dunne darm, bariatrische chirurgische ingrepen, symptomatische inflammatoire darmziekte of gedeeltelijke of volledige darmobstructie 24. Compressie van het ruggenmerg in een of meer van de volgende criteria

  1. Niet definitief behandeld met operatie en/of bestraling
  2. Behandeld maar zonder bewijs dat de ziekte gedurende > 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie klinisch stabiel is geweest 25. Zwangere vrouw of vrouw die borstvoeding geeft 26. Ongeacht de ernst, patiënten met tekenen of medische voorgeschiedenis van bloedingen; binnen 4 weken voorafgaand aan toewijzing, patiënten met bloedingen ≥ CTCAE-niveau 3, niet-genezende wonden, zweren of breuken 27. Patiënten met arteriële/veneuze trombose die binnen 6 maanden voor toewijzing optraden, zoals cerebrovasculair accident (inclusief tijdelijke ischemische aanval), diepe veneuze trombose en longembolie