Étude de phase II sur le sitravatinib en association avec le tislelizumab chez des patients atteints d'un cancer avancé des voies biliaires (BTC-BGB)

Critère d'intégration:

• 1. Consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement obtenus du sujet avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage 2. Âge ≥ 20 ans au moment de l'entrée à l'étude 0 ou 1 4. Espérance de vie ≥ 16 semaines 5. BTC prouvé histologiquement, y compris cholangiocarcinome intrahépatique, cancer des voies biliaires extrahépatiques, cancer de la vésicule biliaire, ampoule de cancer vater 6. Non résécable ou récurrent 7. Echec de la chimiothérapie de 1ère ligne pour leur BTC avancé, mais pas plus de 2 lignes de chimiothérapie antérieure 8. Au moins une lésion mesurable qui peut être évaluée avec précision au départ par tomodensitométrie (TDM) (imagerie par résonance magnétique [IRM] où la TDM est contre-indiquée) et convient à une évaluation répétée selon RECIST 1.1.

  9. Poids corporel > 30 kg 10. Fonction normale adéquate des organes et de la moelle osseuse mesurée dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude, tel que défini ci-dessous :

  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10 9/L

  • Numération plaquettaire ≥ 75 x 10 9/L
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), ou débit de filtration glomérulaire estimé ≥ 60 mL/min/1,73 m2 par l'équation de collaboration sur l'épidémiologie des maladies rénales chroniques
  • AST et ALT ≤ 3,0 x LSN, ou AST et ALT ≤ 5,0 x LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques documentées
  • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x LSN (la bilirubine totale doit être < 3 x LSN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert)
  • Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 ou temps de prothrombine ≤ 1,5 x LSN

  • Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN

    11. Les patients porteurs inactifs/asymptomatiques, chroniques ou actifs du virus de l'hépatite B (VHB) doivent avoir un taux d'acide désoxyribonucléique (ADN) du VHB < 500 UI/mL (ou 2 500 copies/mL) au moment du dépistage 12. Les femmes en âge de procréer doivent être consentantes utiliser une méthode contraceptive très efficace pendant toute la durée de l'étude, et ≥ 120 jours après la dernière dose des médicaments à l'étude et avoir un test de grossesse sérique négatif ≤ 7 jours de la première dose des médicaments à l'étude 13. Les hommes non stériles doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception très efficace pendant toute la durée de l'étude et pendant ≥ 120 jours après la dernière dose de médicaments à l'étude

Critère d'exclusion:

• 1. Toxicité inacceptable lors d'un traitement anti-PD-1/PD-L1 antérieur, définie comme suit :

  1. EI de grade ≥ 3 liés à un traitement anti-PD-1/PD-L1 qui n'a pas répondu au traitement standard et a justifié l'arrêt du traitement.
  2. EIr de grade ≥ 2 (événement indésirable lié au système immunitaire) associé à l'anti-PD-1/PD-L1, sauf si l'EI (événement indésirable) s'est résolu ou a été bien contrôlé en arrêtant l'anti-PD-1/PD-L1 et/ou le traitement avec des stéroïdes, à l'exception des antécédents de colite, d'encéphalite, de myocardite, d'hépatite, d'uvéite et de pneumonite, qui sont exclus.

  3. EI du système nerveux central ou oculaire de tout grade lié aux anti-PD-1/PD-L1

     2. Maladie leptoméningée active ou métastases cérébrales non contrôlées et non traitées

     • Les patients ayant des antécédents de métastases du SNC traitées et, au moment du dépistage, asymptomatiques sont éligibles, à condition qu'ils remplissent toutes les conditions suivantes :

  1. L'imagerie cérébrale lors du dépistage ne montre aucune preuve de progression intermédiaire
  2. Toutes les métastases cérébrales à localisation supratentorielle
  3. Aucune exigence continue de corticostéroïdes comme traitement pour les maladies du SNC ; anticonvulsivants à dose stable autorisés

  4. Aucun rayonnement stéréotaxique ou rayonnement du cerveau entier dans les 14 jours précédant la première dose du ou des médicaments à l'étude

     • Les patients présentant de nouvelles métastases asymptomatiques du système nerveux central détectées lors de l'examen de dépistage doivent recevoir une radiothérapie et/ou une intervention chirurgicale pour les métastases du système nerveux central.

  5. Après le traitement, ces patients peuvent alors être éligibles, à condition que tous les autres critères, y compris ceux des patients ayant des antécédents de métastases cérébrales, soient remplis.

     3. Maladies auto-immunes actives ou antécédents de maladies auto-immunes pouvant rechuter

     Remarque : les patients atteints des maladies suivantes ne sont pas exclus et peuvent procéder à un dépistage plus poussé :

  6. Diabète de type I contrôlé
  7. Hypothyroïdie (à condition qu'elle soit gérée uniquement par un traitement hormonal substitutif)
  8. Maladie coeliaque contrôlée
  9. Maladies cutanées ne nécessitant pas de traitement systémique (p. ex., vitiligo, psoriasis, alopécie)

  10. Toute autre maladie dont on ne s'attend pas à ce qu'elle se reproduise en l'absence de facteurs déclenchants externes (p. ex., cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde réséqué, cancer superficiel de la vessie, carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein) 14 jours avant la première dose des médicaments à l'étude

      Remarque : les patients qui suivent actuellement ou ont déjà suivi l'un des régimes de stéroïdes suivants ne sont pas exclus :

  1. Stéroïde de remplacement surrénalien (dose ≤ 10 mg par jour de prednisone ou équivalent)
  2. Corticostéroïde topique, oculaire, intra-articulaire, intranasal ou inhalé avec une absorption systémique minimale

  3. Cure courte (≤ 7 jours) de corticostéroïdes prescrits à titre prophylactique (p. ex., pour une allergie aux produits de contraste) ou pour le traitement d'une affection non auto-immune (p. ex., réaction d'hypersensibilité de type retardé causée par un allergène de contact) 6. Diabète non contrôlé ou > Grade 1 anomalies des tests de laboratoire en potassium, sodium ou calcium corrigé malgré une prise en charge médicale standard ou une hypoalbuminémie de grade ≥ 3 ≤ 14 jours avant la première dose des médicaments à l'étude , etc.

     8. Infections chroniques ou actives graves (y compris infection tuberculeuse, etc.) nécessitant un traitement systémique antibactérien, antifongique ou antiviral, dans les 14 jours précédant la première dose de médicaments à l'étude 9. Antécédents connus d'infection par le VIH 10. Infection active par l'hépatite C (définie par un ARN du VHC détectable). 11. Toute intervention chirurgicale majeure nécessitant une anesthésie générale ≤ 28 jours avant la première dose de médicaments à l'étude 12. Transplantation allogénique antérieure de cellules souches ou transplantation d'organe 13. L'un des critères de risque cardiovasculaire suivants :

  1. Douleur thoracique cardiaque, définie comme une douleur modérée qui limite les activités instrumentales de la vie quotidienne, ≤ 28 jours avant la première dose des médicaments à l'étude
  2. Embolie pulmonaire symptomatique ≤ 28 jours avant la première dose des médicaments à l'étude
  3. Tout antécédent d'infarctus aigu du myocarde ≤ 6 mois avant la première dose des médicaments à l'étude
  4. Tout antécédent d'insuffisance cardiaque répondant à la classification III ou IV de la New York Heart Association ≤ 6 mois avant la première dose des médicaments à l'étude
  5. Tout événement d'arythmie ventriculaire ≥ Grade 2 en sévérité ≤ 6 mois avant la première dose des médicaments à l'étude
  6. Tout antécédent d'accident vasculaire cérébral ≤ 6 mois avant la première dose de médicaments à l'étude
  7. Intervalle QTc (corrigé par la méthode de Fridericia) > 450 msec Remarque : Si l'intervalle QTc est > 450 msec sur l'électrocardiogramme (ECG) initial, un ECG de suivi sera effectué pour confirmer le résultat
  8. Fraction d'éjection ventriculaire gauche cardiaque ≤ 40 % ou limite inférieure de la normale évaluée par échocardiographie. La même modalité utilisée au départ doit être appliquée pour les évaluations ultérieures.

  9. Tout épisode de syncope ou de crise ≤ 28 jours avant la première dose des médicaments à l'étude 14. Hypertension mal contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique > 150 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg) 15. Hypersensibilité au tislelizumab ou au sitravatinib, à tout ingrédient de la formulation ou à tout composant du contenant 16. Troubles hémorragiques ou thrombotiques ou utilisation d'anticoagulants tels que la warfarine ou des agents similaires nécessitant une surveillance thérapeutique de l'INR dans les 6 mois avant la première dose des médicaments à l'étude 17. Toute chimiothérapie systémique dans les 28 jours suivant la première dose de médicaments à l'étude ou d'immunothérapie (par exemple, interleukine, interféron, thymoxine, etc.), hormonothérapie, thérapie ciblée ou toute thérapie expérimentale dans les 14 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte ) de la première dose des médicaments à l'étude 18. Tout médicament à base de plantes utilisé pour contrôler le cancer dans les 14 jours suivant la première dose des médicaments à l'étude 19. Toxicités (résultant d'un traitement anticancéreux antérieur) qui ne se sont pas améliorées ou stabilisées, à l'exception des EI qui ne sont pas considérés comme un risque probable pour la sécurité (par exemple, alopécie, neuropathie et anomalies de laboratoire spécifiques) 20. Administration du vaccin vivant ≤ 4 semaines avant la première dose des médicaments à l'étude Remarque : Les vaccins saisonniers contre la grippe sont généralement des vaccins inactivés et sont autorisés. Les vaccins intranasaux sont des vaccins vivants et ne sont pas autorisés.

     21. Conditions médicales sous-jacentes ou abus ou dépendance à l'alcool ou aux drogues qui seront défavorables à l'administration des médicaments à l'étude ou qui affecteront l'explication de la toxicité des médicaments ou des EI ; ou observance insuffisante prévue pendant l'étude selon le jugement de l'investigateur 22. Participation à une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle 23. Incapacité à avaler des gélules ou maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale telle que syndrome de malabsorption, résection de l'estomac ou de l'intestin grêle, procédures de chirurgie bariatrique, maladie intestinale inflammatoire symptomatique ou occlusion intestinale partielle ou complète 24. Compression de la moelle épinière dans un ou plusieurs des critères suivants

  1. Pas définitivement traité par chirurgie et/ou radiothérapie
  2. Traité mais sans preuve que la maladie a été cliniquement stable pendant > 2 semaines avant la première dose des médicaments à l'étude 25. Femme enceinte ou allaitante 26. Quelle que soit la gravité, les patients présentant des signes ou des antécédents médicaux de saignement ; dans les 4 semaines précédant l'attribution, patients présentant des événements hémorragiques ≥ CTCAE niveau 3, des plaies non cicatrisées, des ulcères ou des fractures 27. Patients présentant une thrombose artérielle/veineuse survenue dans les 6 mois précédant l'affectation, telle qu'un accident vasculaire cérébral (y compris un accident ischémique temporaire), une thrombose veineuse profonde et une embolie pulmonaire