内分泌療法および CDK4/6 阻害剤投与後の ER+ HER2- 転移性乳癌に対するオナプリストンおよびフルベストラント (The SMILE Study)

包含基準:

• ER+、(PgR 陽性または陰性)、および HER2 陰性の進行性乳がん。 進行性は、局所進行性または局所領域再発性または転移性であり、根治的治療を受けにくいものとして定義されます。

• アジュバントおよび/または転移性ER+/HER2-の設定では、下記の以前の治療法が許可されています。

  • -参加者は、アジュバントまたは転移設定（SERM（タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン）またはアロマターゼ阻害剤（アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン）のいずれか）、または臨床試験で経口選択的エストロゲン受容体分解剤（SERD）のいずれかで、以前に内分泌療法を受けていなければなりませんアジュバントまたは転移設定のいずれか
  • -参加者は、転移性設定で経口サイクリン依存性キナーゼ（CDK）4 / 6阻害剤による以前の治療を受けている必要があります
  • 転移状況におけるその他の標準治療（mTOR阻害剤など）が許可されている
  • 治癒状況で標準的な補助化学療法レジメンのいずれかを以前に受けた患者は、この研究に適格です。
  • 転移性設定での以前の化学療法の 1 つの行が許可されます (つまり、 ゼローダに限定されない、任意の単剤またはダブレットの細胞傷害性化学療法）。
• -組織学的および/または細胞学的に確認されたER +、PgR +/-およびHER2-乳がんの診断は、転移性疾患の診断時に地元の検査室で行われます。 ホルモン受容体陽性は、免疫組織化学 (IHC) により、少なくとも 1% の細胞で ER および PgR 陽性として定義されます。 HER2 陰性乳がんは、in situ ハイブリダイゼーション検査で陰性、または IHC ステータスが 0、1+、または 2+ であると定義されます。 IHC が 2+ の場合、in situ ハイブリダイゼーション テストで陰性が必要です。
• -測定可能な疾患、つまり、RECIST 1.1基準による少なくとも1つの測定可能な病変。 触知可能で測定可能な乳房腫瘤は許容されます。
• -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance status ≤ 2

• によって定義される適切な臓器機能

  • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤2.5倍の制度上限。
  • -総ビリルビン≤1.5×正常の上限（ULN）、総ビリルビンが≤3.0×ULNおよび直接ビリルビン≤1.5×ULNである場合に含まれる可能性があるギルバート症候群の被験者を除く。
  • -アルカリホスファターゼ（ALP）≤2.5倍の施設上限値を除き、骨転移によるALPが上昇した患者では、ULNの5倍未満のALPが許容されます（肝転移がない場合）。
  • 血清クレアチニン<1.5×ULN。
  • 絶対好中球数 (ANC) ≥1000/μL。
  • -リンパ球減少症の参加者は、治療提供者の裁量で資格があります
  • ヘモグロビン (Hb) ≥ 8g/dL。
  • 血小板数≧100,000/μL

• 女性の参加者は、次のいずれかを満たす必要があります。

  • -登録前の少なくとも1年間の閉経後、または
  • 外科的に無菌（すなわち、両側卵巣摘出術を受けた）、または
  • 閉経前は、過去 12 か月間に月経があった人として定義されます。 この試験に適格な閉経前の女性は、ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）類似体を必要とし、担当医師は、月経の停止を伴う完全な閉経状態を確認するために、臨床検査で卵巣機能を監視することを選択できます。
• 出産の可能性のある女性は、登録後 7 日以内に妊娠検査で陰性でなければなりません。 -参加者は、研究治療を開始する7〜10日前に妊娠検査で陰性でなければなりません
• ホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) 腫瘍生検ブロック、または厚さ 4 マイクロメートルの無染色組織切片を含む最大 20 枚のスーパープラス フロスト スライドが、研究登録時に必要です。 -アーカイブされた腫瘍組織は許容されます（非骨および非脳部位からの転移性疾患が好ましいが、原発性乳房またはリンパ節組織は許可されます）研究登録の18か月前に取得された場合、それ以外の場合は新鮮な生検が必要になります担当医師（患者へのリスクを最小限に抑えます）。 十分かつ利用可能な組織サンプルの確認は、サイトの病理学者によって決定されます。 適格性の目的で腫瘍サンプルを発送する必要はありません。 被験者が適格であることが確認され、治療に登録されるまで、腫瘍サンプルを発送する必要はありません。
• 経口薬を服用できる（つぶさずに）。 セクション 6.1.2 を参照してください。 治験薬（オナプリゾン）の服用に関する指示。
• オプションの 18F-FFNP PET/CT イメージングに参加するには、被験者は ER 陽性、HER2 陰性、および PgR 陽性の疾患と、サイズが少なくとも 10 mm の少なくとも 1 つの余分な肝病変を持っている必要があります。

除外基準:

• -抗プロゲステロン剤による前治療。
• -転移状況でのフルベストラントによる前治療
• -ネオアジュバント/アジュバント設定でのCDK4 / 6阻害剤による以前の治療
• -登録前3年以内の乳癌以外の悪性腫瘍の病歴。ただし、適切に治療された非黒色腫皮膚癌、上皮内子宮頸癌を除く。

• 臨床的に活発で症候性の中枢神経系（CNS）転移の病歴または存在：患者が以下の基準を満たす場合、彼らは試験に適格となります：

  • -研究治療の開始の28日以上前にCNS転移に対する以前の治療（放射線および/または手術を含む）を完了し、CNS腫瘍はスクリーニング時に臨床的に安定しており、患者はステロイドおよび/または酵素を投与されていない抗てんかん薬を誘発する脳転移に。

• 以下のいずれかに該当する参加者

  • -治療する医師によって決定された臨床的に重要な病気または全身性疾患。
  • -活動性肝炎または制御されていない感染症、またはその他の臨床的に重要な肝硬変またはその他の疾患である研究者の意見では、被験者の安全にリスクをもたらすか、研究の評価、手順、または完了を妨げます。 感染性肝炎の検査は研究には必要ありません。 治療提供者は、臨床的に示されている場合、追加の検査を選択できます。
• -研究治療を開始する前の2週間以内に全身化学療法または標的療法を受けた患者、または以前の治療の急性効果からベースラインまたはグレード≤1まで回復していない患者。 グレード 2 以上の例外には、脱毛症、グレード 2 までの神経障害、その他のグレード 2 の有害事象 (AE)、または治療する医師のピニオンで安全上のリスクを構成しない実験値が含まれます。 NCI CTCAE v5.0 が使用されます。
• 最初のオナプリストン投与前の 4 週間の処方箋との同時投与と、薬物相互作用の可能性について薬剤師と話し合う必要があります。
• 妊娠中または授乳中の患者
• -登録前6か月以内の急性冠症候群（心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈バイパス移植、冠動脈形成術、またはステント留置術を含む）または症候性心膜炎の病歴。
• 症候性うっ血性心不全 (New York Heart Association III-IV)
• 臨床的に重大な心不整脈 (例: 心室頻拍）、完全左脚ブロック、高度房室ブロック（AV）ブロック（例： 二束性ブロック、モビッツ II 型および第 3 度房室ブロック）。
• -過去12か月間の心房細動のエピソード。
• QT 間隔 >480 ミリ秒。
• -QT延長症候群または特発性突然死または先天性QT延長症候群の家族歴。
• -QT間隔を延長する既知のリスクがある、および/または中止できないトルサードドポワントを引き起こすことが知られている薬物の併用使用（5半減期または治験薬の開始前7日以内）または安全な代替薬に置き換える.
• -スクリーニング時の収縮期血圧（SBP）> 160 mmHgまたは< 90 mmHg。