Onapristona y fulvestrant para el cáncer de mama metastásico ER+ HER2- después de la terapia endocrina e inhibidores de CDK4/6 (el estudio SMILE)

Criterios de inclusión:

• Cáncer de mama ER+ avanzado (PgR positivo o negativo) y HER2 negativo. Avanzado se define como localmente avanzado o locorregionalmente recurrente o metastásico y no susceptible de tratamiento curativo.

• Las líneas de terapia anteriores mencionadas a continuación están permitidas en el entorno adyuvante o metastásico ER+/HER2-.

  • Los participantes deben haber recibido terapia endocrina previa ya sea en el entorno adyuvante o metastásico (SERM (tamoxifeno, raloxifeno, toremifeno) o cualquiera de los inhibidores de la aromatasa (anastrozol, letrozol, exemestano), o degradador selectivo del receptor de estrógeno oral (SERD) en un ensayo clínico ya sea en el entorno adyuvante o metastásico
  • Los participantes deben haber recibido tratamiento previo con inhibidores orales de la cinasa dependiente de ciclina (CDK) 4/6 en el entorno metastásico
  • Se permiten otras terapias estándar en el entorno metastásico (como los inhibidores de mTOR)
  • Los pacientes que recibieron previamente cualquiera de los regímenes de quimioterapia adyuvante estándar en un entorno curativo son elegibles para este estudio.
  • Se permite una línea de quimioterapia previa en el entorno metastásico (es decir, cualquier agente único o quimioterapia citotóxica doble, sin limitarse a xeloda).
• Diagnóstico confirmado histológica y/o citológicamente de cáncer de mama ER+, PgR+/- y HER2- por laboratorio local en el momento del diagnóstico de enfermedad metastásica. La positividad del receptor de hormonas se define como positividad de ER y PgR en al menos el 1% de las células mediante inmunohistoquímica (IHC). El cáncer de mama HER2 negativo se define como una prueba de hibridación in situ negativa o un estado IHC de 0, 1+ o 2+. Si IHC es 2+, se requiere una prueba de hibridación in situ negativa.
• Enfermedad medible, es decir, al menos una lesión medible, según los criterios RECIST 1.1. Una masa mamaria palpable y medible es aceptable.
• Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) Estado funcional ≤ 2

• Función adecuada del órgano definida por

  • aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 veces el límite superior institucional.
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior de la normalidad (LSN), excepto para sujetos con síndrome de Gilbert que pueden incluirse si su bilirrubina total es ≤ 3,0 × LSN y bilirrubina directa ≤ 1,5 × LSN.
  • Fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 veces el límite superior institucional con la excepción de que ALP de < 5 x ULN es aceptable en pacientes con ALP elevada debido a metástasis óseas (en ausencia de metástasis hepáticas).
  • Creatinina sérica <1,5 × LSN.
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1000/µL.
  • Los participantes con linfopenia son elegibles a discreción del proveedor tratante
  • Hemoglobina (Hb) ≥ 8g/dL.
  • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/µL

• Las mujeres participantes deben cumplir con uno de los siguientes:

  • Posmenopáusica durante al menos un año antes de la inscripción, o
  • Quirúrgicamente estéril (es decir, sometido a ovariectomía bilateral), o
  • Premenopáusica se define como alguien que ha tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses anteriores. Las mujeres premenopáusicas que sean elegibles para este ensayo requerirán un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y el médico tratante puede optar por monitorear la función ovárica con pruebas de laboratorio para garantizar un estado menopáusico completo con el cese de la menstruación.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los siete días posteriores al registro. Los participantes deben tener una prueba de embarazo negativa de siete a 10 días antes de comenzar el tratamiento del estudio.
• Se requiere un bloque de biopsia tumoral fijado en formalina e incrustado en parafina (FFPE) o hasta 20 portaobjetos superplus frost con secciones histológicas sin teñir de 4 micrómetros de espesor al momento de ingresar al estudio. Se acepta tejido tumoral archivado (se prefiere enfermedad metastásica de sitios no óseos ni cerebrales, pero se permite tejido primario de mama o ganglio linfático) si se obtuvo en los 18 meses anteriores al registro del estudio; de lo contrario, se requerirá una nueva biopsia si se considera seguro por el médico tratante (riesgo mínimo para el paciente). El patólogo del sitio debe determinar la confirmación de una muestra de tejido adecuada y disponible. No es necesario enviar muestras de tumores para fines de elegibilidad. No es necesario enviar muestras de tumores hasta que se confirme que el sujeto es elegible y esté registrado para recibir tratamiento.
• Capacidad para tomar medicamentos orales (sin aplastamiento). Consulte la sección 6.1.2 para obtener instrucciones sobre cómo tomar el fármaco del estudio (onaprisona).
• Para participar en la imagen PET/CT opcional con 18F-FFNP, el sujeto debe tener enfermedad ER positiva, HER2 negativa Y PgR positiva y al menos una lesión hepática adicional que mida al menos 10 mm de tamaño.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con un agente anti-progesterona.
• Tratamiento previo con fulvestrant en el contexto metastásico
• Tratamiento previo con inhibidores de CDK4/6 en el entorno neoadyuvante/adyuvante
• Antecedentes de malignidad distinta del cáncer de mama dentro de los tres años anteriores al registro, excepto cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, carcinoma de cuello uterino in situ.

• Antecedentes o presencia de metástasis del sistema nervioso central (SNC) clínicamente activa y sintomática: si el paciente cumple con los siguientes criterios, será elegible para el ensayo:

  • Terapia previa completa (incluyendo radiación y/o cirugía) para metástasis del SNC ≥ 28 días antes del inicio del tratamiento del estudio y el tumor del SNC está clínicamente estable en el momento de la selección y el paciente no está recibiendo esteroides y/o medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas para metástasis cerebrales.

• Participantes con alguna de las siguientes condiciones:

  • Enfermedad clínicamente significativa o enfermedad sistémica según lo determinen los médicos tratantes.
  • Hepatitis activa o infección no controlada o cualquier otra cirrosis clínicamente significativa u otra enfermedad que, en opinión del investigador, suponga un riesgo para la seguridad del sujeto o interfiera con la evaluación, los procedimientos o la finalización del estudio. No se requieren pruebas de hepatitis infecciosa para el estudio. El proveedor tratante puede elegir pruebas adicionales si está indicado clínicamente.
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia sistémica o terapia dirigida, dentro de las dos semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los efectos agudos de cualquier terapia previa al inicio o al Grado ≤1. Las excepciones de grado 2 o superior incluyen alopecia, hasta neuropatía de grado 2 u otros eventos adversos (AA) de grado 2 o valores de laboratorio que no constituyan un riesgo de seguridad a juicio del médico tratante. Se utilizará NCI CTCAE v5.0.
• La coadministración con cualquier prescripción durante las cuatro semanas previas a la primera dosificación de onapristone y las preocupaciones sobre posibles interacciones farmacológicas deben discutirse con el farmacéutico.
• Pacientes que están embarazadas o amamantando
• Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) o pericarditis sintomática en los 6 meses anteriores al registro.
• Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (New York Heart Association III-IV)
• Arritmias cardíacas clínicamente significativas (p. taquicardia ventricular), bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular (AV) de alto grado (p. bloqueo bifascicular, Mobitz tipo II y bloqueo AV de tercer grado).
• Cualquier episodio de fibrilación auricular en los 12 meses anteriores.
• Intervalo QT >480 mseg.
• Síndrome de QT prolongado o antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT prolongado congénito.
• Uso concomitante de medicamentos con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT y/o que se sabe que causan Torsades de Pointe que no se pueden suspender (dentro de las 5 vidas medias o 7 días antes de comenzar el fármaco del estudio) o reemplazarse por medicamentos alternativos seguros .
• Presión arterial sistólica (PAS) >160 mmHg o <90 mmHg en la selección.