Onapristona e fulvestranto para câncer de mama ER+ HER2- metastático após terapia endócrina e inibidores de CDK4/6 (estudo SMILE)

Critério de inclusão:

• Câncer de mama ER+ avançado (PgR positivo ou negativo) e HER2 negativo. Avançado é definido como localmente avançado ou locorregionalmente recorrente ou metastático e não passível de terapia curativa.

• As linhas de terapia anteriores mencionadas abaixo são permitidas no cenário adjuvante e/ou ER+/HER2- metastático.

  • Os participantes devem ter feito terapia endócrina anterior no cenário adjuvante ou metastático (SERM (tamoxifeno, raloxifeno, toremifeno) ou qualquer um dos inibidores da aromatase (anastrozol, letrozol, exemestano) ou degradador seletivo de receptores de estrogênio oral (SERD) em um ensaio clínico seja no cenário adjuvante ou metastático
  • Os participantes devem ter recebido terapia anterior com inibidores orais da quinase dependente de ciclina (CDK) 4/6 no cenário metastático
  • Outras terapias padrão no cenário metastático (como inibidores de mTOR) são permitidas
  • Os pacientes que receberam anteriormente qualquer um dos regimes de quimioterapia adjuvante padrão em um ambiente curativo são elegíveis para este estudo.
  • Uma linha de quimioterapia anterior no cenário metastático é permitida (ou seja, qualquer agente único ou quimioterapia citotóxica dupla, não limitada a xeloda).
• Diagnóstico histológico e/ou citológico confirmado de câncer de mama ER+, PgR+/- e HER2- por laboratório local no momento do diagnóstico de doença metastática. A positividade do receptor hormonal é definida como positividade de ER e PgR em pelo menos 1% das células por imuno-histoquímica (IHC). O câncer de mama HER2-negativo é definido como um teste de hibridização in situ negativo ou um status IHC de 0, 1+ ou 2+. Se o IHC for 2+, é necessário um teste de hibridização in situ negativo.
• Doença mensurável, ou seja, pelo menos uma lesão mensurável, de acordo com os critérios RECIST 1.1. Uma massa mamária palpável e mensurável é aceitável.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Função adequada do órgão, conforme definido por

  • aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 vezes o limite superior institucional.
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN), exceto para indivíduos com síndrome de Gilbert que podem ser incluídos se sua bilirrubina total for ≤ 3,0 × LSN e bilirrubina direta ≤ 1,5 × LSN.
  • Fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 vezes o limite superior institucional, exceto que ALP < 5 x LSN é aceitável em pacientes com ALP elevado devido a metástases ósseas (na ausência de metástases hepáticas).
  • Creatinina sérica <1,5 × LSN.
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1000/µL.
  • Os participantes com linfopenia são elegíveis a critério do provedor de tratamento
  • Hemoglobina (Hb) ≥ 8g/dL.
  • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/µL

• As participantes do sexo feminino devem atender a um dos seguintes itens:

  • Pós-menopausa por pelo menos um ano antes da inscrição, ou
  • Cirurgicamente estéril (ou seja, submetido a ooforectomia bilateral) ou
  • A pré-menopausa é definida como alguém que teve menstruação em qualquer momento nos 12 meses anteriores. As mulheres na pré-menopausa elegíveis para este estudo precisarão de um análogo do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) e o médico assistente pode optar por monitorar a função ovariana com exames laboratoriais para garantir um estado de menopausa completo com cessação da menstruação
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no prazo de sete dias após o registro. Os participantes devem ter um teste de gravidez negativo sete a 10 dias antes do início do tratamento do estudo
• Um bloco de biópsia de tumor fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) ou até 20 superplus lâminas congeladas com seções histológicas não coradas em 4 micrômetros de espessura são necessários no momento da entrada no estudo. Tecido tumoral arquivado aceitável (preferencialmente doença metastática de locais não ósseos e não cerebrais, mas tecido primário da mama ou linfonodo é permitido) se obtido nos 18 meses anteriores ao registro do estudo, caso contrário, uma nova biópsia será necessária se considerada segura por o médico assistente (risco mínimo para o paciente). A confirmação da amostra de tecido adequada e disponível deve ser determinada pelo patologista do local. As amostras de tumor não precisam ser enviadas para fins de elegibilidade. As amostras de tumor não precisam ser enviadas até que o sujeito seja confirmado como elegível e registrado para tratamento.
• Capacidade de tomar medicamentos orais (sem esmagar). Consulte a seção 6.1.2 para instruções sobre como tomar o medicamento do estudo (onaprisona).
• Para participar da imagem PET/CT 18F-FFNP opcional, o sujeito deve ter doença ER positiva, HER2 negativa e PgR positiva e pelo menos uma lesão extra-hepática medindo pelo menos 10 mm de tamanho.

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com um agente antiprogesterona.
• Tratamento prévio com fulvestranto no cenário metastático
• Tratamento prévio com inibidores de CDK4/6 no cenário neoadjuvante/adjuvante
• História de malignidade diferente do câncer de mama dentro de três anos antes do registro, exceto para câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, carcinoma cervical in situ.

• História ou presença de metástase clinicamente ativa e sintomática do sistema nervoso central (SNC): Se o paciente atender aos seguintes critérios, será elegível para o estudo:

  • Terapia anterior concluída (incluindo radiação e/ou cirurgia) para metástases do SNC ≥ 28 dias antes do início do tratamento do estudo e o tumor do SNC está clinicamente estável no momento da triagem e o paciente não está recebendo esteróides e/ou medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas para metástases cerebrais.

• Participantes com qualquer uma das seguintes condições:

  • Doença clinicamente significativa ou doença sistêmica, conforme determinado pelos médicos assistentes.
  • Hepatite ativa ou infecção não controlada ou qualquer outra cirrose clinicamente significativa ou outra doença que, na opinião do investigador, representaria um risco à segurança do sujeito ou interferiria na avaliação, procedimentos ou conclusão do estudo. O teste para hepatite infecciosa não é necessário para o estudo. O provedor de tratamento pode escolher testes adicionais se indicado clinicamente.
• Pacientes que receberam quimioterapia sistêmica, ou terapia direcionada, dentro de duas semanas antes do início do tratamento do estudo ou aqueles que não se recuperaram dos efeitos agudos de qualquer terapia anterior à linha de base ou Grau ≤1. As exceções de grau 2 ou superior incluem alopecia, até neuropatia de grau 2 ou outros eventos adversos (EAs) de grau 2 ou valores laboratoriais que não constituam um risco de segurança na opinião do médico assistente. NCI CTCAE v5.0 será usado.
• A coadministração com quaisquer prescrições durante as quatro semanas anteriores à primeira administração de onapristona e as preocupações com possíveis interações medicamentosas devem ser discutidas com o farmacêutico
• Pacientes grávidas ou amamentando
• Histórico de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana ou stent) ou pericardite sintomática nos 6 meses anteriores ao registro.
• Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (New York Heart Association III-IV)
• Arritmias cardíacas clinicamente significativas (p. taquicardia ventricular), bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular (AV) de alto grau (p. bloqueio bifascicular, Mobitz tipo II e bloqueio AV de terceiro grau).
• Qualquer episódio de fibrilação atrial nos últimos 12 meses.
• Intervalo QT >480 mseg.
• Síndrome do QT longo ou história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênito.
• Uso concomitante de medicamento(s) com risco conhecido de prolongar o intervalo QT e/ou conhecido por causar Torsades de Pointe que não pode ser descontinuado (dentro de 5 meias-vidas ou 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo) ou substituído por medicamento alternativo seguro .
• Pressão arterial sistólica (PAS) >160 mmHg ou <90 mmHg na triagem.