Onapristone et Fulvestrant pour le cancer du sein ER+ HER2- métastatique après hormonothérapie et inhibiteurs CDK4/6 (l'étude SMILE)

Critère d'intégration:

• Cancer du sein avancé ER+ (PgR positif ou négatif) et HER2 négatif. Avancé est défini comme localement avancé ou locorégional récurrent ou métastatique et ne se prêtant pas à un traitement curatif.

• Les lignes de traitement antérieures mentionnées ci-dessous sont autorisées dans le cadre adjuvant et/ou métastatique ER+/HER2-.

  • Les participants doivent avoir déjà reçu une hormonothérapie dans le cadre adjuvant ou métastatique (SERM (tamoxifène, raloxifène, torémifène) ou l'un des inhibiteurs de l'aromatase (anastrozole, létrozole, exémestane), ou un dégradeur sélectif des récepteurs aux œstrogènes (SERD) oral sur un essai clinique en situation adjuvante ou métastatique
  • Les participants doivent avoir reçu un traitement antérieur avec des inhibiteurs oraux de la kinase dépendante de la cycline (CDK) 4/6 dans le cadre métastatique
  • Les autres thérapies standard dans le cadre métastatique (comme les inhibiteurs de mTOR) sont autorisées
  • Les patients qui ont déjà reçu l'un des schémas de chimiothérapie adjuvante standard dans un cadre curatif sont éligibles pour cette étude.
  • Une ligne de chimiothérapie antérieure dans le contexte métastatique est autorisée (c.-à-d. toute chimiothérapie cytotoxique en monothérapie ou en doublet, non limitée au xeloda).
• Diagnostic histologiquement et/ou cytologiquement confirmé du cancer du sein ER+, PgR+/- et HER2- par le laboratoire local lors du diagnostic de la maladie métastatique. La positivité des récepteurs hormonaux est définie comme la positivité ER et PgR dans au moins 1 % des cellules par immunohistochimie (IHC). Le cancer du sein HER2 négatif est défini comme un test d'hybridation in situ négatif ou un statut IHC de 0, 1+ ou 2+. Si l'IHC est 2+, un test d'hybridation in situ négatif est requis.
• Maladie mesurable, c'est-à-dire au moins une lésion mesurable, selon les critères RECIST 1.1. Une masse mammaire palpable et mesurable est acceptable.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Statut de performance ≤ 2

• Fonction organique adéquate telle que définie par

  • aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 fois la limite supérieure institutionnelle.
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN), sauf pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert qui peuvent être inclus si leur bilirubine totale est ≤ 3,0 × LSN et la bilirubine directe ≤ 1,5 × LSN.
  • Phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 fois la limite supérieure de l'établissement, à l'exception du fait qu'une ALP < 5 x LSN est acceptable chez les patients présentant une ALP élevée en raison de métastases osseuses (en l'absence de métastases hépatiques).
  • Créatinine sérique < 1,5 × LSN.
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1000/µL.
  • Les participants atteints de lymphopénie sont éligibles à la discrétion du prestataire traitant
  • Hémoglobine (Hb) ≥ 8g/dL.
  • Numération plaquettaire ≥ 100 000/µL

• Les participantes doivent remplir l'un des critères suivants :

  • Postménopause depuis au moins un an avant l'inscription, ou
  • Chirurgicalement stérile (c'est-à-dire ayant subi une ovariectomie bilatérale), ou
  • La préménopause est définie comme une personne qui a eu ses règles à tout moment au cours des 12 mois précédents. Les femmes préménopausées éligibles pour cet essai auront besoin d'un analogue de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) et le médecin traitant peut choisir de surveiller la fonction ovarienne avec des tests de laboratoire pour assurer un statut ménopausique complet avec arrêt des menstruations
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les sept jours suivant l'inscription. Les participantes doivent avoir un test de grossesse négatif sept à 10 jours avant le début du traitement à l'étude
• Un bloc de biopsie tumorale inclus dans la paraffine fixée au formol (FFPE) ou jusqu'à 20 lames de gel superplus avec des coupes histologiques non colorées à une épaisseur de 4 micromètres sont nécessaires au moment de l'entrée dans l'étude. Tissu tumoral archivé acceptable (maladie métastatique provenant de sites non osseux et non cérébraux de préférence, mais le tissu primaire du sein ou des ganglions lymphatiques est autorisé) s'il est obtenu dans les 18 mois précédant l'inscription à l'étude, sinon une nouvelle biopsie sera nécessaire si jugé sûr par le médecin traitant (risque minimal pour le patient). La confirmation d'un échantillon de tissu adéquat et disponible doit être déterminée par le pathologiste du site. Les échantillons de tumeurs n'ont pas besoin d'être expédiés à des fins d'éligibilité. Les échantillons de tumeur n'ont pas besoin d'être expédiés jusqu'à ce que le sujet soit confirmé éligible et enregistré pour le traitement.
• Capacité à prendre des médicaments par voie orale (sans écrasement). Veuillez vous référer à la section 6.1.2 pour obtenir des instructions sur la prise du médicament à l'étude (onaprisone).
• Pour participer à l'imagerie TEP/CT 18F-FFNP facultative, le sujet doit avoir une maladie ER positive, HER2 négative ET PgR positive et au moins une lésion hépatique supplémentaire mesurant au moins 10 mm.

Critère d'exclusion:

• Traitement préalable par un agent anti-progestérone.
• Traitement antérieur par fulvestrant dans le cadre métastatique
• Traitement antérieur avec des inhibiteurs de CDK4/6 dans le cadre néoadjuvant/adjuvant
• Antécédents de malignité autre que le cancer du sein dans les trois ans précédant l'inscription, à l'exception d'un cancer de la peau non mélanique traité de manière adéquate, d'un carcinome du col de l'utérus in situ.

• Antécédents ou présence de métastases du système nerveux central (SNC) cliniquement actives et symptomatiques : si le patient remplit les critères suivants, il sera éligible pour l'essai :

  • Traitement antérieur terminé (y compris la radiothérapie et/ou la chirurgie) pour les métastases du SNC ≥ 28 jours avant le début du traitement à l'étude et la tumeur du SNC est cliniquement stable au moment du dépistage et le patient ne reçoit pas de stéroïdes et/ou de médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques pour les métastases cérébrales.

• Participants avec l'une des conditions suivantes :

  • Maladie cliniquement significative ou maladie systémique telle que déterminée par les médecins traitants.
  • Hépatite active ou infection non contrôlée ou toute autre cirrhose cliniquement significative ou autre maladie qui, de l'avis de l'investigateur, poserait un risque pour la sécurité du sujet ou interférerait avec l'évaluation, les procédures ou l'achèvement de l'étude. Le dépistage de l'hépatite infectieuse n'est pas requis pour l'étude. Le prestataire traitant peut choisir des tests supplémentaires si cela est indiqué cliniquement.
• Patients ayant subi une chimiothérapie systémique ou un traitement ciblé dans les deux semaines précédant le début du traitement à l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis des effets aigus d'un traitement antérieur jusqu'au départ ou au grade ≤ 1. Les exceptions de grade 2 ou plus incluent l'alopécie, jusqu'à la neuropathie de grade 2 ou d'autres événements indésirables (EI) de grade 2 ou des valeurs de laboratoire ne constituant pas un risque pour la sécurité chez le médecin traitant. NCI CTCAE v5.0 sera utilisé.
• La co-administration avec toute ordonnance au cours des quatre semaines précédant la première administration d'onapristone et les préoccupations concernant d'éventuelles interactions médicamenteuses doivent être discutées avec le pharmacien.
• Patientes enceintes ou allaitantes
• Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou pose de stent) ou péricardite symptomatique dans les 6 mois précédant l'inscription.
• Insuffisance cardiaque congestive symptomatique (New York Heart Association III-IV)
• Arythmies cardiaques cliniquement significatives (par ex. tachycardie ventriculaire), bloc de branche gauche complet, bloc auriculo-ventriculaire (AV) de haut grade (par ex. bloc bifasciculaire, Mobitz type II et bloc AV du troisième degré).
• Tout épisode de fibrillation auriculaire au cours des 12 mois précédents.
• Intervalle QT > 480 msec.
• Syndrome du QT long ou antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou syndrome du QT long congénital.
• Utilisation concomitante de médicaments présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT et/ou connus pour provoquer des torsades de pointe qui ne peuvent pas être interrompus (dans les 5 demi-vies ou 7 jours avant le début du médicament à l'étude) ou remplacés par d'autres médicaments sûrs .
• Pression artérielle systolique (PAS) > 160 mmHg ou <90 mmHg au moment du dépistage.