Onapriston og Fulvestrant for ER+ HER2- Metastatisk brystkreft etter endokrin terapi og CDK4/6-hemmere (SMILE-studien)

Inklusjonskriterier:

• Avansert ER+, (PgR positiv eller negativ), og HER2 negativ brystkreft. Avansert er definert som lokalt avansert eller lokoregionalt tilbakevendende eller metastatisk og ikke mottagelig for kurativ terapi.

• Nedenfor nevnte tidligere behandlingslinjer er tillatt i adjuvant og/eller metastatisk ER+/HER2-innstilling.

  • Deltakerne må ha hatt tidligere endokrin behandling enten i adjuvant eller metastatisk setting (SERM (tamoxifen, raloxifen, toremifen) eller noen av aromatasehemmerne (anastrozol, letrozol, exemestan), eller oral selektiv østrogenreseptordegraderer (SERD) i en klinisk studie enten i adjuvant eller metastatisk setting
  • Deltakerne må ha mottatt tidligere behandling med orale syklinavhengige kinase (CDK)4/6-hemmere i metastatisk setting
  • Andre standardbehandlinger i metastatisk setting (som mTOR-hemmere) er tillatt
  • Pasienter som tidligere har mottatt et av de standard adjuvante kjemoterapiregimene i en kurativ setting er kvalifisert for denne studien.
  • Én linje med tidligere kjemoterapi i metastatisk setting er tillatt (dvs. ethvert enkeltmiddel eller dublett cytotoksisk kjemoterapi, ikke begrenset til xeloda).
• Histologisk og/eller cytologisk bekreftet diagnose av ER+, PgR+/- og HER2- brystkreft av lokalt laboratorium ved diagnose av metastatisk sykdom. Hormonreseptorpositivitet er definert som ER- og PgR-positivitet i minst 1 % celler ved immunhistokjemi (IHC). HER2-negativ brystkreft er definert som en negativ in situ hybridiseringstest eller en IHC-status på 0, 1+ eller 2+. Hvis IHC er 2+, kreves en negativ in situ hybridiseringstest.
• Målbar sykdom, dvs. minst én målbar lesjon, i henhold til RECIST 1.1-kriteriene. En følbar og målbar brystmasse er akseptabel.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Ytelsesstatus ≤ 2

• Tilstrekkelig organfunksjon som definert av

  • aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 ganger institusjonell øvre grense.
  • Total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN), unntatt for personer med Gilberts syndrom som kan inkluderes hvis deres totale bilirubin er ≤ 3,0 × ULN og direkte bilirubin ≤ 1,5 × ULN.
  • Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 ganger institusjonell øvre grense med unntak av at ALP på < 5 x ULN er akseptabelt hos pasienter med forhøyet ALP på grunn av benmetastaser (i fravær av levermetastaser).
  • Serumkreatinin <1,5 × ULN.
  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1000/µL.
  • Deltakere med lymfopeni er kvalifisert etter den behandlende leverandørens skjønn
  • Hemoglobin (Hb) ≥ 8g/dL.
  • Blodplateantall ≥ 100 000/µL

• Kvinnelige deltakere må møte ett av følgende:

  • Postmenopausal i minst ett år før innmelding, eller
  • Kirurgisk steril (dvs. gjennomgått bilateral ooforektomi), eller
  • Premenopausal er definert som en som har hatt menstruasjon når som helst i løpet av de foregående 12 månedene. Premenopausale kvinner som er kvalifisert for denne studien vil kreve en gonadotropinfrigjørende hormon (GnRH)-analog, og behandlende lege kan velge å overvåke eggstokkfunksjonen med laboratorietester for å sikre en fullstendig menopausal status med opphør av menstruasjon
• Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest innen syv dager etter registrering. Deltakerne må ha en negativ graviditetstest syv til 10 dager før studiebehandlingen starter
• En formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) tumorbiopsiblokk eller opptil 20 overflødige frostglass med ufargede histologiske snitt ved 4 mikrometer tykkelse er nødvendig ved studiestart. Akseptert svulstvev akseptabelt (metastatisk sykdom fra ikke-ben- og ikke-hjernesteder foretrekkes, men primært bryst- eller lymfeknutevev er tillatt) hvis det er oppnådd i løpet av 18 måneder før studieregistrering, ellers vil en ny biopsi være nødvendig hvis det anses trygt av behandlende lege (minimal risiko for pasienten). Bekreftelse på tilstrekkelig og tilgjengelig vevsprøve skal bestemmes av stedets patolog. Tumorprøver trenger ikke å sendes for kvalifiseringsformål. Tumorprøver trenger ikke sendes før forsøkspersonen er bekreftet kvalifisert og er registrert for behandling.
• Evne til å ta orale medisiner (uten å knuse). Se avsnitt 6.1.2 for instruksjoner om hvordan du tar studiemedisinen (onaprisone).
• For å delta i den valgfrie 18F-FFNP PET/CT-avbildningen, må forsøkspersonen ha ER-positiv, HER2-negativ OG PgR-positiv sykdom og minst én ekstra leverlesjon som måler minst 10 mm i størrelse.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med et antiprogesteronmiddel.
• Tidligere behandling med fulvestrant i metastatisk setting
• Tidligere behandling med CDK4/6-hemmere i neoadjuvant/adjuvant setting
• Anamnese med annen malignitet enn brystkreft innen tre år før registrering med unntak av adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, cervical carcinoma in situ.

• Anamnese eller tilstedeværelse av klinisk aktiv og symptomatisk metastaser i sentralnervesystemet (CNS): Hvis pasienten oppfyller følgende kriterier, vil de være kvalifisert for studien:

  • Fullført tidligere behandling (inkludert stråling og/eller kirurgi) for CNS-metastaser ≥ 28 dager før start av studiebehandling og CNS-svulsten er klinisk stabil på tidspunktet for screening og pasienten får ikke steroider og/eller enzyminduserende antiepileptiske medisiner for hjernemetastaser.

• Deltakere med noen av følgende betingelser:

  • Klinisk signifikant sykdom eller systemisk sykdom som bestemt av behandlende lege.
  • Aktiv hepatitt eller ukontrollert infeksjon eller annen klinisk signifikant cirrhose eller annen sykdom som etter etterforskerens oppfatning vil utgjøre en risiko for pasientsikkerheten eller forstyrre studieevalueringen, prosedyrene eller fullføringen. Testing for smittsom hepatitt er ikke nødvendig for studien. Behandler kan velge ytterligere testing hvis det er klinisk indisert.
• Pasienter som har hatt systemisk kjemoterapi, eller målrettet terapi, innen to uker før oppstart av studiebehandlingen eller de som ikke har kommet seg etter akutte effekter av noen tidligere behandling til baseline eller grad ≤1. Grad 2 eller høyere unntak inkluderer alopecia, opp til grad 2 nevropati eller andre grad 2 bivirkninger (AE) eller laboratorieverdier som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko for den behandlende legen. NCI CTCAE v5.0 vil bli brukt.
• Samtidig administrering med eventuelle resepter i løpet av de fire ukene før første onapriston-dosering og bekymringer for mulige legemiddelinteraksjoner bør diskuteres med farmasøyten
• Pasienter som er gravide eller ammer
• Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-transplantasjon, koronar angioplastikk eller stenting) eller symptomatisk perikarditt innen 6 måneder før registrering.
• Symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association III-IV)
• Klinisk signifikante hjertearytmier (f.eks. ventrikulær takykardi), komplett venstre grenblokk, høygradig atrioventrikulær blokk (AV) blokk (f.eks. bifasikulær blokk, Mobitz type II og tredjegrads AV-blokk).
• Enhver episode med atrieflimmer de siste 12 månedene.
• QT-intervall >480 msek.
• Langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk plutselig død eller medfødt lang QT-syndrom.
• Samtidig bruk av medisin(er) med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet og/eller kjent for å forårsake Torsades de Pointe som ikke kan seponeres (innen 5 halveringstider eller 7 dager før start av studiemedikament) eller erstattes av sikker alternativ medisinering .
• Systolisk blodtrykk (SBP) >160 mmHg eller <90 mmHg ved screening.