Onapriston og Fulvestrant til ER+ HER2- Metastatisk brystkræft efter endokrin terapi og CDK4/6-hæmmere (SMILE-undersøgelsen)

Inklusionskriterier:

• Avanceret ER+, (PgR positiv eller negativ) og HER2 negativ brystkræft. Avanceret defineres som lokalt fremskreden eller lokoregionalt tilbagevendende eller metastatisk og ikke modtagelig for helbredende terapi.

• Nedenstående tidligere behandlingslinjer er tilladt i adjuverende og/eller metastatisk ER+/HER2- indstilling.

  • Deltagerne skal have haft forudgående endokrin behandling enten i adjuverende eller metastaserende omgivelser (SERM (tamoxifen, raloxifen, toremifen) eller en af ​​aromatasehæmmerne (anastrozol, letrozol, exemestan) eller oral selektiv østrogenreceptornedbryder (SERD) i et klinisk forsøg enten i adjuverende eller metastatiske omgivelser
  • Deltagerne skal have modtaget forudgående behandling med orale cyclin-afhængige kinase (CDK)4/6-hæmmere i metastaserende omgivelser
  • Andre standardbehandlinger i metastaserende omgivelser (såsom mTOR-hæmmere) er tilladt
  • Patienter, der tidligere har modtaget en af ​​standard-adjuverende kemoterapiregimer i en helbredende setting, er kvalificerede til denne undersøgelse.
  • Én linje med tidligere kemoterapi i metastaserende omgivelser er tilladt (dvs. ethvert enkelt stof eller dublet cytotoksisk kemoterapi, ikke begrænset til xeloda).
• Histologisk og/eller cytologisk bekræftet diagnose af ER+, PgR+/- og HER2- brystkræft af lokalt laboratorium ved diagnose af metastatisk sygdom. Hormonreceptorpositivitet er defineret som ER- og PgR-positivitet i mindst 1% celler ved immunhistokemi (IHC). HER2-negativ brystkræft er defineret som en negativ in situ hybridiseringstest eller en IHC-status på 0, 1+ eller 2+. Hvis IHC er 2+, er en negativ in situ hybridiseringstest påkrævet.
• Målbar sygdom, dvs. mindst én målbar læsion i henhold til RECIST 1.1-kriterierne. En håndgribelig og målbar brystmasse er acceptabel.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Ydelsesstatus ≤ 2

• Tilstrækkelig organfunktion som defineret ved

  • aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 gange institutionel øvre grænse.
  • Total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN), bortset fra forsøgspersoner med Gilberts syndrom, som kan inkluderes, hvis deres totale bilirubin er ≤ 3,0 × ULN og direkte bilirubin ≤ 1,5 × ULN.
  • Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 gange institutionel øvre grænse med undtagelse af, at ALP på < 5 x ULN er acceptabel hos patienter med forhøjet ALP på grund af knoglemetastaser (i fravær af levermetastaser).
  • Serumkreatinin <1,5 × ULN.
  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1000/µL.
  • Deltagere med lymfopeni er berettiget efter den behandlende udbyders skøn
  • Hæmoglobin (Hb) ≥ 8g/dL.
  • Blodpladeantal ≥ 100.000/µL

• Kvindelige deltagere skal opfylde en af ​​følgende:

  • Postmenopausal i mindst et år før indskrivning, eller
  • Kirurgisk steril (dvs. undergået bilateral ooforektomi), eller
  • Præmenopausal er defineret som en person, der har haft menstruation på et hvilket som helst tidspunkt i de foregående 12 måneder. Præmenopausale kvinder, der er berettiget til dette forsøg, vil kræve en gonadotropin-releasing hormon (GnRH) analog, og behandlende læge kan vælge at overvåge ovariefunktionen med laboratorietests for at sikre en fuldstændig overgangsalderen med ophør af menstruation
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for syv dage efter registreringen. Deltagerne skal have en negativ graviditetstest syv til 10 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• En formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) tumorbiopsiblok eller op til 20 overskydende frostglas med ufarvede histologiske snit i 4 mikrometer tykkelse er påkrævet på tidspunktet for studiestart. Arkiveret tumorvæv acceptabelt (metastatisk sygdom fra ikke-knogle- og ikke-hjernesteder foretrækkes, men primært bryst- eller lymfeknudevæv er tilladt), hvis det er opnået inden for de 18 måneder forud for undersøgelsesregistreringen, ellers vil en ny biopsi være påkrævet, hvis det anses for sikkert af den behandlende læge (minimal risiko for patienten). Bekræftelse af tilstrækkelig og tilgængelig vævsprøve skal bestemmes af stedets patolog. Tumorprøver behøver ikke at blive sendt af hensyn til berettigelse. Tumorprøver skal ikke sendes, før forsøgspersonen er bekræftet kvalificeret og er registreret til behandling.
• Evne til at tage oral medicin (uden at knuse). Der henvises til afsnit 6.1.2 for vejledning i at tage undersøgelsesmidlet (onaprisone).
• For at deltage i den valgfrie 18F-FFNP PET/CT-billeddannelse skal forsøgspersonen have ER-positiv, HER2-negativ OG PgR-positiv sygdom og mindst én ekstra leverlæsion, der måler mindst 10 mm i størrelse.

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående behandling med et antiprogesteronmiddel.
• Forudgående behandling med fulvestrant i metastaserende omgivelser
• Forudgående behandling med CDK4/6-hæmmere i neoadjuverende/adjuverende omgivelser
• Anamnese med anden malignitet end brystkræft inden for tre år før registrering, bortset fra tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, cervikal carcinom in situ.

• Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk aktiv og symptomatisk metastase i centralnervesystemet (CNS): Hvis patienten opfylder følgende kriterier, vil de være berettiget til forsøget:

  • Fuldført forudgående behandling (inklusive stråling og/eller kirurgi) for CNS-metastaser ≥ 28 dage før starten af ​​studiebehandlingen, og CNS-tumoren er klinisk stabil på screeningstidspunktet, og patienten får ikke steroider og/eller enzyminducerende anti-epileptisk medicin for hjernemetastaser.

• Deltagere med en af ​​følgende betingelser:

  • Klinisk signifikant sygdom eller systemisk sygdom som bestemt af de behandlende læger.
  • Aktiv hepatitis eller ukontrolleret infektion eller enhver anden klinisk signifikant skrumpelever eller anden sygdom, som efter investigatorens mening ville udgøre en risiko for forsøgspersonens sikkerhed eller forstyrre undersøgelsens evaluering, procedurer eller afslutning. Test for infektiøs hepatitis er ikke påkrævet til undersøgelsen. Den behandlende udbyder kan vælge yderligere test, hvis det er klinisk indiceret.
• Patienter, der har haft systemisk kemoterapi eller målrettet behandling inden for to uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller patienter, der ikke er kommet sig efter akutte virkninger af nogen tidligere behandling til baseline eller grad ≤1. Grad 2 eller højere undtagelser omfatter alopeci, op til grad 2 neuropati eller andre grad 2 bivirkninger (AE'er) eller laboratorieværdier, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko for den behandlende læge. NCI CTCAE v5.0 vil blive brugt.
• Samtidig administration med enhver recept i løbet af de fire uger forud for første onapriston-dosis og bekymringer for mulige lægemiddelinteraktioner bør diskuteres med apoteket
• Patienter, der er gravide eller ammer
• Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt, ustabil angina, koronararterie-bypass-transplantation, koronar angioplastik eller stenting) eller symptomatisk perikarditis inden for 6 måneder før registrering.
• Symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association III-IV)
• Klinisk signifikante hjertearytmier (f. ventrikulær takykardi), komplet venstre grenblok, højgradig atrioventrikulær blok (AV) blok (f.eks. bifascikulær blok, Mobitz type II og tredjegrads AV-blok).
• Enhver episode af atrieflimren inden for de foregående 12 måneder.
• QT-interval >480 msek.
• Langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk pludselig død eller medfødt lang QT-syndrom.
• Samtidig brug af medicin(er) med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet og/eller kendt for at forårsage Torsades de Pointe, som ikke kan seponeres (inden for 5 halveringstider eller 7 dage før påbegyndelse af studielægemidlet) eller erstattes af sikker alternativ medicin .
• Systolisk blodtryk (SBP) >160 mmHg eller <90 mmHg ved screening.