Onapristoni ja fulvestrantti ER+ HER2 -metastaattiseen rintasyöpään endokriinisen hoidon jälkeen ja CDK4/6-estäjät (SMILE-tutkimus)

Sisällyttämiskriteerit:

• Edistynyt ER+, (PgR-positiivinen tai negatiivinen) ja HER2-negatiivinen rintasyöpä. Pitkälle edennyt määritellään paikallisesti edenneeksi tai paikallisesti toistuvaksi tai metastaattiseksi, eikä sitä voida soveltaa parantavaan hoitoon.

• Alla mainitut aikaisemmat hoitolinjat ovat sallittuja adjuvantti- ja/tai metastaattisen ER+/HER2-asetuksen yhteydessä.

  • Osallistujilla on täytynyt olla aiempaa endokriinistä hoitoa joko adjuvantti- tai metastaattisissa olosuhteissa (SERM (tamoksifeeni, raloksifeeni, toremifeeni) tai jokin aromataasi-inhibiittori (anastrotsoli, letrotsoli, eksemestaani) tai oraalinen selektiivinen estrogeenireseptoria hajottava aine (SERD) kliinisessä tutkimuksessa joko adjuvantti- tai metastaattisissa olosuhteissa
  • Osallistujien on täytynyt saada aikaisempaa hoitoa suun kautta otetuilla sykliiniriippuvaisen kinaasin (CDK) 4/6 estäjillä metastaattisissa olosuhteissa
  • Muut standardihoidot metastaattisissa olosuhteissa (kuten mTOR-estäjät) ovat sallittuja
  • Potilaat, jotka ovat aikaisemmin saaneet jotakin tavanomaisista adjuvanttikemoterapia-ohjelmista parantavassa ympäristössä, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.
  • Yksi sarja aikaisempaa kemoterapiaa metastaattisissa olosuhteissa on sallittu (esim. mikä tahansa yksittäinen lääke tai kaksoissytotoksinen kemoterapia, ei rajoittunut xelodaan).
• Histologisesti ja/tai sytologisesti vahvistettu ER+-, PgR+/-- ja HER2-rintasyövän diagnoosi paikallisessa laboratoriossa metastaattisen taudin diagnoosin yhteydessä. Hormonireseptoripositiivisuus määritellään ER- ja PgR-positiivisuudeksi vähintään 1 %:ssa soluista immunohistokemian (IHC) mukaan. HER2-negatiivinen rintasyöpä määritellään negatiiviseksi in situ -hybridisaatiotestiksi tai IHC-statukseksi 0, 1+ tai 2+. Jos IHC on 2+, negatiivinen in situ -hybridisaatiotesti vaaditaan.
• Mitattavissa oleva sairaus, eli vähintään yksi mitattavissa oleva leesio RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti. Tunnistettavissa oleva ja mitattavissa oleva rintamassa on hyväksyttävä.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​≤ 2

• Riittävä elimen toiminta määritellään

  • aspartaattiaminotransferaasi (AST), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 kertaa laitoksen yläraja.
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN), paitsi Gilbertin oireyhtymää sairastavilla henkilöillä, jotka voidaan ottaa mukaan, jos heidän kokonaisbilirubiininsa on ≤ 3,0 × ULN ja suora bilirubiini ≤ 1,5 × ULN.
  • Alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 2,5 kertaa laitoksen yläraja, paitsi että ALP < 5 x ULN on hyväksyttävä potilailla, joiden ALP on kohonnut luumetastaasien vuoksi (jos maksametastaaseja ei ole).
  • Seerumin kreatiniini <1,5 × ULN.
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1000/µL.
  • Osallistujat, joilla on lymfopenia, ovat kelpoisia hoitavan palveluntarjoajan harkinnan mukaan
  • Hemoglobiini (Hb) ≥ 8g/dl.
  • Verihiutalemäärä ≥ 100 000/µL

• Naispuolisten osallistujien on täytettävä jokin seuraavista:

  • Postmenopausaalinen vähintään vuosi ennen ilmoittautumista tai
  • Kirurgisesti steriili (eli jolle on tehty molemminpuolinen munanpoisto) tai
  • Premenopausaalisella tarkoitetaan henkilöä, jolla on ollut kuukautiset milloin tahansa viimeisten 12 kuukauden aikana. Premenopausaaliset naiset, jotka ovat oikeutettuja tähän tutkimukseen, tarvitsevat gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) analogia, ja hoitava lääkäri voi halutessaan seurata munasarjojen toimintaa laboratoriotesteillä varmistaakseen täydellisen vaihdevuosien tilan kuukautisten loppuessa.
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten raskaustestin tulee olla negatiivinen seitsemän päivän kuluessa ilmoittautumisesta. Osallistujilla on oltava negatiivinen raskaustesti 7–10 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista
• Formaliinilla kiinnitetty parafiiniin upotettu (FFPE) kasvainbiopsialohko tai jopa 20 ylimääräistä huurrelevyä, joissa on 4 mikrometrin paksuisia värjäämättömiä histologisia leikkeitä, vaaditaan tutkimukseen saapumisen yhteydessä. Arkistoitu kasvainkudos on hyväksyttävä (etastaattinen sairaus muista kuin luu- ja ei-aivokohdista suositeltava, mutta primaarinen rinta- tai imusolmukekudos on sallittu), jos se on saatu 18 kuukauden aikana ennen tutkimuksen rekisteröintiä, muuten tarvitaan uusi biopsia, jos se katsotaan turvalliseksi hoitava lääkäri (minimaalinen riski potilaalle). Riittävän ja saatavilla olevan kudosnäytteen vahvistaminen on paikan patologin tehtävä. Kasvainnäytteitä ei tarvitse lähettää kelpoisuussyistä. Kasvainnäytteitä ei tarvitse lähettää ennen kuin tutkittava on vahvistettu kelpoiseksi ja rekisteröity hoitoon.
• Kyky ottaa suun kautta otettavia lääkkeitä (murskaamatta). Katso kohta 6.1.2 ohjeita tutkimuslääkkeen (onaprisonin) ottamiseen.
• Osallistuakseen valinnaiseen 18F-FFNP PET/CT-kuvaukseen, koehenkilöllä on oltava ER-positiivinen, HER2-negatiivinen JA PgR-positiivinen sairaus ja vähintään yksi ylimääräinen maksavaurio, jonka koko on vähintään 10 mm.

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi hoito antiprogesteroniaineella.
• Aiempi hoito fulvestrantilla metastaattisissa olosuhteissa
• Aiempi hoito CDK4/6-estäjillä neoadjuvantti/adjuvantti-asetuksessa
• Muut pahanlaatuiset kasvaimet kuin rintasyöpä kolmen vuoden aikana ennen rekisteröintiä, paitsi asianmukaisesti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, kohdunkaulan karsinooma in situ.

• Kliinisesti aktiivisen ja oireisen keskushermoston (CNS) etäpesäkkeen historia tai esiintyminen: Jos potilas täyttää seuraavat kriteerit, hän on kelvollinen tutkimukseen:

  • Keskushermoston etäpesäkkeiden aiempi hoito (mukaan lukien säde ja/tai leikkaus) on saatettu päätökseen ≥ 28 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista ja keskushermoston kasvain on kliinisesti vakaa seulontahetkellä eikä potilas saa steroideja ja/tai entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä aivometastaaseille.

• Osallistujat, joilla on jokin seuraavista ehdoista:

  • Kliinisesti merkittävä sairaus tai systeeminen sairaus, jonka hoitavat lääkärit määrittävät.
  • Aktiivinen hepatiitti tai hallitsematon infektio tai mikä tahansa muu kliinisesti merkittävä kirroosi tai muu sairaus, joka tutkijan näkemyksen mukaan aiheuttaisi riskin tutkittavan turvallisuudelle tai häiritsisi tutkimuksen arviointia, toimenpiteitä tai loppuun saattamista. Tartuntahepatiitin testausta ei vaadita tutkimuksessa. Hoitava toimittaja voi valita lisätestejä, jos se on kliinisesti tarpeellista.
• Potilaat, jotka ovat saaneet systeemistä kemoterapiaa tai kohdennettua hoitoa kahden viikon aikana ennen tutkimushoidon aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet minkään aikaisemman hoidon akuuteista vaikutuksista lähtötasoon tai luokkaan ≤1. Asteen 2 tai sitä korkeampia poikkeuksia ovat hiustenlähtö, asteen 2 neuropatia tai muut asteen 2 haittatapahtumat (AE) tai laboratorioarvot, jotka eivät muodosta turvallisuusriskiä hoitavan lääkärin harkinnassa. Käytössä on NCI CTCAE v5.0.
• Apteekin kanssa on keskusteltava mahdollisten lääkemääräysten samanaikaisesta antamisesta neljän viikon aikana ennen ensimmäistä onapristonin annosta ja mahdollisista lääkkeiden yhteisvaikutuksista
• Potilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät
• Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi) tai oireinen perikardiitti 6 kuukauden sisällä ennen rekisteröintiä.
• Oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association III-IV)
• Kliinisesti merkittävät sydämen rytmihäiriöt (esim. kammiotakykardia), täydellinen vasemman nipun haarakatkos, korkea-asteinen eteiskammiokatkos (AV) (esim. bifaskikulaarinen salpaus, Mobitz tyyppi II ja kolmannen asteen AV-katkos).
• Mikä tahansa eteisvärinän jakso edellisten 12 kuukauden aikana.
• QT-aika > 480 ms.
• Pitkä QT-oireyhtymä tai suvussa idiopaattinen äkillinen kuolema tai synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä.
• Samanaikainen sellaisten lääkkeiden käyttö, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa ja/tai joiden tiedetään aiheuttavan Torsades de Pointea ja jota ei voida keskeyttää (5 puoliintumisajan kuluessa tai 7 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista) tai korvata turvallisella vaihtoehtoisella lääkkeellä .
• Systolinen verenpaine (SBP) >160 mmHg tai <90 mmHg seulonnassa.