Onapriston och Fulvestrant för ER+ HER2- Metastaserande bröstcancer efter endokrin terapi och CDK4/6-hämmare (SMILE-studien)

Inklusionskriterier:

• Avancerad ER+, (PgR positiv eller negativ) och HER2 negativ bröstcancer. Avancerad definieras som lokalt avancerad eller lokoregionalt återkommande eller metastaserande och inte mottaglig för botande terapi.

• Nedan nämnda tidigare behandlingslinjer är tillåtna i adjuvant och/eller metastaserande ER+/HER2-inställning.

  • Deltagarna måste ha haft tidigare endokrin behandling antingen i adjuvant eller metastatisk miljö (SERM (tamoxifen, raloxifen, toremifen) eller någon av aromatashämmarna (anastrozol, letrozol, exemestan) eller oral selektiv östrogenreceptornedbrytare (SERD) i en klinisk prövning antingen i adjuvant eller metastaserande miljö
  • Deltagarna måste ha fått tidigare behandling med orala cyklinberoende kinas (CDK)4/6-hämmare i metastaserande miljö
  • Andra standardterapier i metastaserande miljö (som mTOR-hämmare) är tillåtna
  • Patienter som tidigare fått någon av de vanliga adjuvanta kemoterapiregimerna i en kurativ miljö är berättigade till denna studie.
  • En rad tidigare kemoterapi i metastaserande miljö är tillåten (dvs. någon enskild substans eller dublett cytotoxisk kemoterapi, inte begränsad till xeloda).
• Histologiskt och/eller cytologiskt bekräftad diagnos av ER+, PgR+/- och HER2- bröstcancer av lokalt laboratorium vid diagnos av metastaserad sjukdom. Hormonreceptorpositivitet definieras som ER- och PgR-positivitet i minst 1 % av cellerna genom immunhistokemi (IHC). HER2-negativ bröstcancer definieras som ett negativt in situ hybridiseringstest eller en IHC-status på 0, 1+ eller 2+. Om IHC är 2+ krävs ett negativt in situ hybridiseringstest.
• Mätbar sjukdom, d.v.s. minst en mätbar lesion, enligt RECIST 1.1-kriterier. En påtaglig och mätbar bröstmassa är acceptabel.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestandastatus ≤ 2

• Tillräcklig organfunktion enligt definition av

  • aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 gånger institutionell övre gräns.
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN), förutom för patienter med Gilberts syndrom som kan inkluderas om deras totala bilirubin är ≤ 3,0 × ULN och direkt bilirubin ≤ 1,5 × ULN.
  • Alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 2,5 gånger institutionell övre gräns med undantag för att ALP på < 5 x ULN är acceptabelt hos patienter med förhöjt ALP på grund av benmetastaser (i frånvaro av levermetastaser).
  • Serumkreatinin <1,5 × ULN.
  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1000/µL.
  • Deltagare med lymfopeni är berättigade efter bedömning av den behandlande leverantören
  • Hemoglobin (Hb) ≥ 8g/dL.
  • Trombocytantal ≥ 100 000/µL

• Kvinnliga deltagare måste uppfylla något av följande:

  • Postmenopausal i minst ett år före inskrivning, eller
  • Kirurgiskt steril (dvs genomgått bilateral ooforektomi), eller
  • Premenopausal definieras som någon som har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna. Premenopausala kvinnor som är berättigade till denna studie kommer att behöva en gonadotropinfrisättande hormon (GnRH) analog och behandlande läkare kan välja att övervaka äggstocksfunktionen med laboratorietester för att säkerställa en fullständig menopausal status med upphörande av menstruationer
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest inom sju dagar efter registreringen. Deltagarna måste ha ett negativt graviditetstest sju till 10 dagar innan studiebehandlingen påbörjas
• Ett formalinfixerat paraffininbäddat (FFPE) tumörbiopsiblock eller upp till 20 överflödiga frostglas med ofärgade histologiska snitt vid 4 mikrometers tjocklek krävs vid tidpunkten för studiestart. Arkiverad tumörvävnad godtagbar (metastaserande sjukdom från icke-ben och icke-hjärna platser föredragna, men primär bröst- eller lymfkörtelvävnad är tillåten) om den erhållits inom 18 månader före studieregistreringen, annars kommer en ny biopsi att krävas om den anses säker av den behandlande läkaren (minimal risk för patienten). Bekräftelse på adekvat och tillgängligt vävnadsprov ska fastställas av platsens patolog. Tumörprover behöver inte skickas för kvalificeringssyften. Tumörprover behöver inte skickas förrän patienten har bekräftats kvalificerad och registrerad för behandling.
• Förmåga att ta orala mediciner (utan att krossa). Se avsnitt 6.1.2 för anvisningar om hur du tar studieläkemedlet (onaprisone).
• För att delta i den valfria 18F-FFNP PET/CT-avbildningen måste patienten ha ER-positiv, HER2-negativ OCH PgR-positiv sjukdom och minst en extra leverskada som mäter minst 10 mm i storlek.

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med ett antiprogesteronmedel.
• Tidigare behandling med fulvestrant i metastaserande miljö
• Tidigare behandling med CDK4/6-hämmare i neoadjuvant/adjuvant miljö
• Andra maligniteter i anamnesen än bröstcancer inom tre år före registrering med undantag för adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, cervixcarcinom in situ.

• Historik eller närvaro av kliniskt aktiva och symtomatiska metastaser från centrala nervsystemet (CNS): Om patienten uppfyller följande kriterier kommer de att vara berättigade till prövningen:

  • Avslutad tidigare behandling (inklusive strålning och/eller kirurgi) för CNS-metastaser ≥ 28 dagar före start av studiebehandlingen och CNS-tumören är kliniskt stabil vid tidpunkten för screening och patienten får inte steroider och/eller enzyminducerande antiepileptika för hjärnmetastaser.

• Deltagare med något av följande villkor:

  • Kliniskt signifikant sjukdom eller systemisk sjukdom som bestäms av behandlande läkare.
  • Aktiv hepatit eller okontrollerad infektion eller någon annan kliniskt signifikant cirros eller annan sjukdom som, enligt utredarens åsikt, skulle utgöra en risk för patientsäkerheten eller störa studiens utvärdering, procedurer eller slutförande. Testning för infektiös hepatit krävs inte för studien. Behandlande leverantör kan välja ytterligare tester om det är kliniskt indicerat.
• Patienter som har genomgått systemisk kemoterapi, eller riktad terapi, inom två veckor före påbörjad studiebehandling eller de som inte har återhämtat sig från akuta effekter av någon tidigare behandling till baseline eller grad ≤1. Grad 2 eller högre undantag inkluderar alopeci, upp till grad 2 neuropati eller andra grad 2 biverkningar (AE) eller laboratorievärden som inte utgör en säkerhetsrisk för den behandlande läkaren. NCI CTCAE v5.0 kommer att användas.
• Samtidig administrering med eventuella recept under de fyra veckorna före den första onapristondoseringen och oro för möjliga läkemedelsinteraktioner bör diskuteras med apotekspersonalen
• Patienter som är gravida eller ammar
• Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, bypasstransplantation av kranskärlen, kranskärlsplastik eller stentning) eller symptomatisk perikardit inom 6 månader före registrering.
• Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association III-IV)
• Kliniskt signifikanta hjärtarytmier (t.ex. ventrikulär takykardi), komplett vänster grenblock, höggradigt atrioventrikulärt block (AV) block (t.ex. bifascikulärt block, Mobitz typ II och tredje gradens AV-block).
• Varje episod av förmaksflimmer under de föregående 12 månaderna.
• QT-intervall >480 msek.
• Långt QT-syndrom eller familjehistoria av idiopatisk plötslig död eller medfödd långt QT-syndrom.
• Samtidig användning av läkemedel med en känd risk för att förlänga QT-intervallet och/eller känd för att orsaka Torsades de Pointe som inte kan avbrytas (inom 5 halveringstider eller 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas) eller ersättas med säker alternativ medicin .
• Systoliskt blodtryck (SBP) >160 mmHg eller <90 mmHg vid screening.