Onapristone e Fulvestrant per carcinoma mammario metastatico ER+ HER2 dopo terapia endocrina e inibitori CDK4/6 (lo studio SMILE)

Criterio di inclusione:

• Carcinoma mammario avanzato ER+, (PgR positivo o negativo) e HER2 negativo. Avanzato è definito come localmente avanzato o locoregionale ricorrente o metastatico e non suscettibile di terapia curativa.

• Le precedenti linee di terapia menzionate di seguito sono consentite nell'impostazione adiuvante e/o metastatica di ER+/HER2-.

  • I partecipanti devono aver avuto una precedente terapia endocrina nel contesto adiuvante o metastatico (SERM (tamoxifene, raloxifene, toremifene) o uno qualsiasi degli inibitori dell'aromatasi (anastrozolo, letrozolo, exemestane) o degradatore selettivo del recettore degli estrogeni orali (SERD) in uno studio clinico nel setting adiuvante o metastatico
  • I partecipanti devono aver ricevuto una precedente terapia con inibitori orali della chinasi ciclina-dipendente (CDK) 4/6 nel contesto metastatico
  • Sono consentite altre terapie standard nel setting metastatico (come gli inibitori di mTOR).
  • I pazienti che hanno precedentemente ricevuto uno qualsiasi dei regimi chemioterapici adiuvanti standard in un contesto curativo sono idonei per questo studio.
  • È consentita una linea di chemioterapia precedente nel contesto metastatico (ad es. qualsiasi singolo agente o doppietta chemioterapica citotossica, non limitata a xeloda).
• Diagnosi istologicamente e/o citologicamente confermata di carcinoma mammario ER+, PgR+/- e HER2- dal laboratorio locale alla diagnosi di malattia metastatica. La positività del recettore ormonale è definita come positività ER e PgR in almeno l'1% delle cellule mediante immunoistochimica (IHC). Il carcinoma mammario HER2-negativo è definito come un test di ibridazione in situ negativo o uno stato IHC di 0, 1+ o 2+. Se IHC è 2+, è necessario un test di ibridazione in situ negativo.
• Malattia misurabile, cioè almeno una lesione misurabile, secondo i criteri RECIST 1.1. Una massa mammaria palpabile e misurabile è accettabile.
• Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Adeguata funzione d'organo come definita da

  • aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 volte il limite superiore istituzionale.
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN), ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert che possono essere inclusi se la loro bilirubina totale è ≤ 3,0 × ULN e la bilirubina diretta ≤ 1,5 × ULN.
  • Fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 volte il limite superiore istituzionale con l'eccezione che ALP < 5 x ULN è accettabile in pazienti con ALP elevata a causa di metastasi ossee (in assenza di metastasi epatiche).
  • Creatinina sierica <1,5 × ULN.
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1000/µL.
  • I partecipanti con linfopenia sono idonei a discrezione del fornitore del trattamento
  • Emoglobina (Hb) ≥ 8 g/dL.
  • Conta piastrinica ≥ 100.000/µL

• Le partecipanti donne devono soddisfare uno dei seguenti requisiti:

  • Postmenopausa da almeno un anno prima dell'arruolamento, o
  • Chirurgicamente sterile (cioè sottoposto a ovariectomia bilaterale), o
  • La premenopausa è definita come qualcuno che ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi. Le donne in premenopausa idonee a questo studio avranno bisogno di un analogo dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) e il medico curante può scegliere di monitorare la funzione ovarica con test di laboratorio per garantire uno stato di menopausa completo con cessazione delle mestruazioni
• Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo entro sette giorni dalla registrazione. Le partecipanti devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo da sette a 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Al momento dell'ingresso nello studio sono richiesti un blocco per biopsia del tumore incorporato in paraffina fissata in formalina (FFPE) o fino a 20 vetrini gel superplus con sezioni istologiche non colorate a 4 micrometri di spessore. Tessuto tumorale archiviato accettabile (preferibilmente malattia metastatica da siti non ossei e non cerebrali, ma è consentito tessuto mammario o linfonodale primario) se ottenuto nei 18 mesi precedenti la registrazione dello studio, altrimenti sarà necessaria una nuova biopsia se ritenuta sicura da medico curante (rischio minimo per il paziente). La conferma di un campione di tessuto adeguato e disponibile deve essere determinata dal patologo del sito. I campioni di tumore non devono essere spediti ai fini dell'idoneità. I campioni di tumore non devono essere spediti fino a quando il soggetto non viene confermato idoneo e registrato per il trattamento.
• Capacità di assumere farmaci per via orale (senza schiacciamento). Fare riferimento alla sezione 6.1.2 per indicazioni sull'assunzione del farmaco oggetto dello studio (onaprisone).
• Per partecipare all'imaging PET/CT 18F-FFNP opzionale, il soggetto deve avere malattia ER positiva, HER2 negativa e PgR positiva e almeno una lesione epatica extra di almeno 10 mm di dimensione.

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con un agente anti-progesterone.
• Precedente trattamento con fulvestrant nel contesto metastatico
• Precedente trattamento con inibitori CDK4/6 nel setting neoadiuvante/adiuvante
• Storia di tumori maligni diversi dal carcinoma mammario nei tre anni precedenti la registrazione ad eccezione di carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma cervicale in situ.

• Storia o presenza di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) clinicamente attive e sintomatiche: se il paziente soddisfa i seguenti criteri, sarà idoneo per lo studio:

  • Terapia precedente completata (incluse radiazioni e/o intervento chirurgico) per metastasi del SNC ≥ 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e il tumore del SNC è clinicamente stabile al momento dello screening e il paziente non sta ricevendo steroidi e/o farmaci antiepilettici induttori enzimatici per metastasi cerebrali.

• Partecipanti con una delle seguenti condizioni:

  • Malattia clinicamente significativa o malattia sistemica determinata dai medici curanti.
  • Epatite attiva o infezione incontrollata o qualsiasi altra cirrosi clinicamente significativa o altra malattia che, secondo l'opinione dello sperimentatore, rappresenterebbe un rischio per la sicurezza del soggetto o interferirebbe con la valutazione, le procedure o il completamento dello studio. Il test per l'epatite infettiva non è richiesto per lo studio. Il fornitore del trattamento può scegliere test aggiuntivi se indicato clinicamente.
• Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia sistemica o terapia mirata nelle due settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o coloro che non si sono ripresi dagli effetti acuti di qualsiasi terapia precedente al basale o al Grado ≤1. Le eccezioni di grado 2 o superiore includono alopecia, neuropatia fino al grado 2 o altri eventi avversi (EA) di grado 2 o valori di laboratorio che non costituiscono un rischio per la sicurezza nel pignone del medico curante. Verrà utilizzato NCI CTCAE v5.0.
• La co-somministrazione con eventuali prescrizioni durante le quattro settimane precedenti la prima somministrazione di onapristone e le preoccupazioni per possibili interazioni farmacologiche devono essere discusse con il farmacista
• Pazienti in gravidanza o allattamento
• Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto miocardico, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) o pericardite sintomatica nei 6 mesi precedenti la registrazione.
• Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (New York Heart Association III-IV)
• Aritmie cardiache clinicamente significative (ad es. tachicardia ventricolare), blocco completo di branca sinistra, blocco atrioventricolare (AV) di alto grado (ad es. blocco bifascicolare, tipo Mobitz II e blocco AV di terzo grado).
• Qualsiasi episodio di fibrillazione atriale nei 12 mesi precedenti.
• Intervallo QT >480 ms.
• Sindrome del QT lungo o storia familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome del QT lungo congenita.
• Uso concomitante di farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT e/o noti per causare torsioni di punta che non possono essere interrotti (entro 5 emivite o 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio) o sostituiti da farmaci alternativi sicuri .
• Pressione arteriosa sistolica (SBP) >160 mmHg o <90 mmHg allo screening.