Onapriston i fulwestrant w leczeniu raka piersi z przerzutami ER+ HER2 po terapii hormonalnej i inhibitorach CDK4/6 (badanie SMILE)

Kryteria przyjęcia:

• Zaawansowany ER+ (PgR dodatni lub ujemny) i HER2 ujemny rak piersi. Zaawansowany jest definiowany jako zaawansowany miejscowo lub lokoregionalnie nawracający lub z przerzutami i niepodlegający leczeniu.

• Wspomniane poniżej wcześniejsze linie terapii są dozwolone w leczeniu adiuwantowym i/lub przerzutowym ER+/HER2-.

  • Uczestnicy muszą mieć wcześniejszą terapię hormonalną w leczeniu adjuwantowym lub przerzutowym (SERM (tamoksyfen, raloksyfen, toremifen) lub którymkolwiek z inhibitorów aromatazy (anastrozol, letrozol, eksemestan) lub doustnym selektywnym degradatorem receptora estrogenowego (SERD) w badaniu klinicznym albo w leczeniu adjuwantowym, albo z przerzutami
  • Uczestnicy musieli otrzymać wcześniejszą terapię doustnymi inhibitorami kinazy cyklinozależnej (CDK)4/6 w leczeniu przerzutów
  • Dozwolone są inne standardowe terapie w leczeniu przerzutów (takie jak inhibitory mTOR).
  • Do tego badania kwalifikują się pacjenci, którzy wcześniej otrzymali jeden ze standardowych schematów chemioterapii adjuwantowej w warunkach leczenia.
  • Dozwolona jest jedna linia wcześniejszej chemioterapii w przypadku przerzutów (tj. jakakolwiek pojedyncza lub podwójna chemioterapia cytotoksyczna, nie ograniczając się do xeloda).
• Potwierdzone histologicznie i/lub cytologicznie rozpoznanie raka piersi ER+, PgR+/- i HER2- przez lokalne laboratorium przy rozpoznaniu choroby przerzutowej. Pozytywność receptora hormonalnego jest zdefiniowana jako dodatniość ER i PgR w co najmniej 1% komórek metodą immunohistochemiczną (IHC). Rak piersi HER2-ujemny definiuje się jako ujemny wynik testu hybrydyzacji in situ lub status IHC 0, 1+ lub 2+. Jeśli IHC wynosi 2+, wymagany jest ujemny wynik testu hybrydyzacji in situ.
• Mierzalna choroba, tj. co najmniej jedna mierzalna zmiana, zgodnie z kryteriami RECIST 1.1. Akceptowalna jest wyczuwalna i mierzalna masa piersi.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Stan sprawności ≤ 2

• Odpowiednia funkcja narządu zdefiniowana przez

  • aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5-krotność górnej granicy instytucji.
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN), z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, których można włączyć, jeśli ich bilirubina całkowita wynosi ≤ 3,0 × GGN, a bilirubina bezpośrednia ≤ 1,5 × GGN.
  • Fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 2,5 razy górna granica obowiązująca w danej placówce, z wyjątkiem sytuacji, gdy ALP < 5 x GGN jest dopuszczalna u pacjentów ze zwiększoną aktywnością ALP spowodowaną przerzutami do kości (przy braku przerzutów do wątroby).
  • Kreatynina w surowicy <1,5 × GGN.
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1000/µl.
  • Uczestnicy z limfopenią kwalifikują się według uznania dostawcy leczenia
  • Hemoglobina (Hb) ≥ 8 g/dl.
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/µl

• Uczestniczki płci żeńskiej muszą spełniać jeden z poniższych warunków:

  • Postmenopauza przez co najmniej jeden rok przed rejestracją lub
  • Chirurgicznie sterylne (tj. poddane obustronnemu wycięciu jajników) lub
  • Stan przedmenopauzalny definiuje się jako osobę, która miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Kobiety przed menopauzą, które kwalifikują się do tego badania, będą wymagały analogu hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH), a lekarz prowadzący może zdecydować o monitorowaniu czynności jajników za pomocą testów laboratoryjnych, aby zapewnić pełną menopauzę z ustaniem miesiączki
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego w ciągu siedmiu dni od rejestracji. Uczestniczki muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego na 7 do 10 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• W momencie włączenia do badania wymagany jest bloczek do biopsji guza utrwalony w formalinie i zatopiony w parafinie (FFPE) lub do 20 dodatkowych preparatów mrożonych z niewybarwionymi skrawkami histologicznymi o grubości 4 mikrometrów. Akceptowalna zarchiwizowana tkanka nowotworowa (preferowane przerzuty z miejsc innych niż kości i mózg, ale dopuszczalna jest pierwotna tkanka piersi lub węzłów chłonnych), jeśli została pobrana w ciągu 18 miesięcy przed rejestracją badania, w przeciwnym razie wymagana będzie świeża biopsja, jeśli zostanie uznana za bezpieczną przez lekarza prowadzącego (minimalne ryzyko dla pacjenta). Potwierdzenie odpowiedniej i dostępnej próbki tkanki musi zostać ustalone przez patologa ośrodka. Próbki guza nie muszą być wysyłane do celów kwalifikowalności. Próbki guza nie muszą być wysyłane, dopóki pacjent nie zostanie potwierdzony jako kwalifikujący się i zarejestrowany do leczenia.
• Możliwość przyjmowania leków doustnych (bez zgniatania). Patrz sekcja 6.1.2 w celu uzyskania wskazówek dotyczących przyjmowania badanego leku (naprizonu).
• Aby wziąć udział w opcjonalnym obrazowaniu PET/CT 18F-FFNP, pacjent musi mieć chorobę ER-dodatnią, HER2-ujemną ORAZ PgR-dodatnią oraz co najmniej jedną dodatkową zmianę w wątrobie o wielkości co najmniej 10 mm.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie lekiem antyprogesteronowym.
• Wcześniejsze leczenie fulwestrantem w przypadku przerzutów
• Wcześniejsze leczenie inhibitorami CDK4/6 w układzie neoadiuwantowym/adiuwantowym
• Historia nowotworu innego niż rak piersi w ciągu trzech lat przed rejestracją, z wyjątkiem odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, raka szyjki macicy in situ.

• Historia lub obecność klinicznie czynnych i objawowych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN): Jeśli pacjent spełnia następujące kryteria, kwalifikuje się do badania:

  • Ukończono wcześniejszą terapię (w tym radioterapię i/lub operację) przerzutów do OUN ≥ 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, a guz OUN jest klinicznie stabilny w czasie badania przesiewowego, a pacjent nie otrzymuje sterydów i/lub leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy na przerzuty do mózgu.

• Uczestnicy spełniający którykolwiek z poniższych warunków:

  • Klinicznie istotna choroba lub choroba ogólnoustrojowa określona przez lekarzy prowadzących.
  • Aktywne zapalenie wątroby lub niekontrolowana infekcja lub jakakolwiek inna klinicznie istotna marskość wątroby lub inna choroba, która w opinii badacza mogłaby stanowić zagrożenie dla bezpieczeństwa uczestnika lub zakłócać ocenę, procedury lub zakończenie badania. Do badania nie jest wymagane badanie w kierunku zakaźnego zapalenia wątroby. Podmiot świadczący usługi medyczne może wybrać dodatkowe badania, jeśli jest to wskazane klinicznie.
• Pacjenci, którzy przeszli systemową chemioterapię lub terapię celowaną w ciągu dwóch tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub ci, którzy nie ustąpili po ostrych skutkach jakiejkolwiek wcześniejszej terapii do poziomu wyjściowego lub stopnia ≤1. Wyjątki stopnia 2 lub wyższego obejmują łysienie, neuropatię do stopnia 2 lub inne zdarzenia niepożądane (AE) stopnia 2 lub wartości laboratoryjne niestanowiące zagrożenia dla bezpieczeństwa lekarza prowadzącego. Zostanie użyty NCI CTCAE v5.0.
• Jednoczesne podawanie z jakąkolwiek receptą w ciągu czterech tygodni poprzedzających pierwszą dawkę onapristonu i obawy dotyczące możliwych interakcji lekowych należy omówić z farmaceutą
• Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią
• Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) lub objawowe zapalenie osierdzia w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją.
• Objawowa zastoinowa niewydolność serca (New York Heart Association III-IV)
• Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca (np. częstoskurcz komorowy), całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy wysokiego stopnia (AV) (np. blok dwuwiązkowy, blok Mobitza typu II i blok AV III stopnia).
• Każdy epizod migotania przedsionków w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
• Odstęp QT >480 ms.
• Zespół długiego odstępu QT lub wywiad rodzinny w kierunku idiopatycznej nagłej śmierci lub wrodzony zespół długiego odstępu QT.
• Jednoczesne stosowanie leków o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT i/lub powodujących Torsades de Pointe, których nie można przerwać (w ciągu 5 okresów półtrwania lub 7 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku) ani zastąpić bezpiecznym lekiem alternatywnym .
• Skurczowe ciśnienie krwi (SBP) >160 mmHg lub <90 mmHg podczas badania przesiewowego.