Onapriston und Fulvestrant bei ER+ HER2- metastasiertem Brustkrebs nach endokriner Therapie und CDK4/6-Inhibitoren (Die SMILE-Studie)

Einschlusskriterien:

• Fortgeschrittener ER+ (PgR-positiv oder negativ) und HER2-negativer Brustkrebs. Fortgeschritten ist definiert als lokal fortgeschritten oder lokoregional rezidivierend oder metastasierend und einer kurativen Therapie nicht zugänglich.

• Die unten aufgeführten Vortherapien sind in der adjuvanten und/oder metastasierten ER+/HER2-Einstellung erlaubt.

  • Die Teilnehmer müssen eine vorherige endokrine Therapie entweder im adjuvanten oder metastasierten Setting (SERM (Tamoxifen, Raloxifen, Toremifen) oder einen der Aromatasehemmer (Anastrozol, Letrozol, Exemestan) oder einen oralen selektiven Östrogenrezeptorabbauer (SERD) in einer klinischen Studie erhalten haben entweder im adjuvanten oder metastasierten Setting
  • Die Teilnehmer müssen eine vorherige Therapie mit oralen Cyclin-abhängigen Kinase (CDK)4/6-Inhibitoren in der metastasierten Umgebung erhalten haben
  • Andere Standardtherapien im metastasierten Setting (z. B. mTOR-Inhibitoren) sind erlaubt
  • Patienten, die zuvor eines der standardmäßigen adjuvanten Chemotherapieschemata in einem kurativen Setting erhalten haben, sind für diese Studie geeignet.
  • Eine vorherige Chemotherapie im metastasierten Setting ist erlaubt (d.h. jede zytotoxische Chemotherapie mit Einzelwirkstoff oder doppelter zytotoxischer Chemotherapie, nicht beschränkt auf Xeloda).
• Histologisch und/oder zytologisch bestätigte Diagnose von ER+, PgR+/- und HER2-Brustkrebs durch ein örtliches Labor bei Diagnose einer metastasierten Erkrankung. Hormonrezeptor-Positivität ist definiert als ER- und PgR-Positivität in mindestens 1 % der Zellen durch Immunhistochemie (IHC). HER2-negativer Brustkrebs ist definiert als ein negativer In-situ-Hybridisierungstest oder ein IHC-Status von 0, 1+ oder 2+. Wenn IHC 2+ ist, ist ein negativer In-situ-Hybridisierungstest erforderlich.
• Messbare Erkrankung, d. h. mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1-Kriterien. Eine fühlbare und messbare Brustmasse ist akzeptabel.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Ausreichende Organfunktion im Sinne von

  • Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5-fache institutionelle Obergrenze.
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Syndrom, die aufgenommen werden können, wenn ihr Gesamtbilirubin ≤ 3,0 × ULN und ihr direktes Bilirubin ≤ 1,5 × ULN beträgt.
  • Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5-fache institutionelle Obergrenze, mit der Ausnahme, dass ALP von < 5 x ULN bei Patienten mit erhöhtem ALP aufgrund von Knochenmetastasen (ohne Lebermetastasen) akzeptabel ist.
  • Serumkreatinin < 1,5 × ULN.
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1000/µL.
  • Teilnehmer mit Lymphopenie sind nach Ermessen des behandelnden Anbieters berechtigt
  • Hämoglobin (Hb) ≥ 8 g/dl.
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/µL

• Weibliche Teilnehmer müssen eines der folgenden Kriterien erfüllen:

  • Postmenopausal für mindestens ein Jahr vor der Einschreibung, oder
  • Chirurgisch steril (d. h. einer bilateralen Ovarektomie unterzogen) oder
  • Prämenopausal ist definiert als jemand, der in den vorangegangenen 12 Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt Menstruation hatte. Prämenopausale Frauen, die für diese Studie in Frage kommen, benötigen ein Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Analogon, und der behandelnde Arzt kann entscheiden, die Eierstockfunktion mit Labortests zu überwachen, um einen vollständigen menopausalen Status mit Ausbleiben der Menstruation sicherzustellen
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von sieben Tagen nach der Registrierung einen negativen Schwangerschaftstest haben. Die Teilnehmerinnen müssen sieben bis zehn Tage vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Schwangerschaftstest haben
• Zum Zeitpunkt des Studieneintritts sind ein formalinfixierter, in Paraffin eingebetteter (FFPE) Tumorbiopsieblock oder bis zu 20 Superplus-Frost-Objektträger mit ungefärbten histologischen Schnitten mit einer Dicke von 4 Mikrometern erforderlich. Archiviertes Tumorgewebe akzeptabel (Metastasen von Nicht-Knochen- und Nicht-Gehirn-Stellen bevorzugt, aber primäres Brust- oder Lymphknotengewebe ist zulässig), wenn es in den 18 Monaten vor der Studienregistrierung gewonnen wurde, andernfalls ist eine frische Biopsie erforderlich, wenn dies als sicher erachtet wird bis des behandelnden Arztes (minimales Risiko für den Patienten). Die Bestätigung einer angemessenen und verfügbaren Gewebeprobe muss vom Pathologen des Standorts bestimmt werden. Tumorproben müssen aus Gründen der Eignung nicht versandt werden. Tumorproben müssen erst versandt werden, wenn die Eignung des Probanden bestätigt und für die Behandlung registriert wurde.
• Fähigkeit, orale Medikamente einzunehmen (ohne zu zerquetschen). Siehe Abschnitt 6.1.2 für Anweisungen zur Einnahme des Studienmedikaments (Onaprison).
• Um an der optionalen 18F-FFNP-PET/CT-Bildgebung teilnehmen zu können, muss das Subjekt eine ER-positive, HER2-negative und PgR-positive Erkrankung und mindestens eine extrahepatische Läsion mit einer Größe von mindestens 10 mm haben.

Ausschlusskriterien:

• Vorbehandlung mit einem Anti-Progesteron-Mittel.
• Vorbehandlung mit Fulvestrant im metastasierten Setting
• Vorbehandlung mit CDK4/6-Inhibitoren im neoadjuvanten/adjuvanten Setting
• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen als Brustkrebs innerhalb von drei Jahren vor der Registrierung, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs, Zervixkarzinom in situ.

• Vorgeschichte oder Vorhandensein von klinisch aktiven und symptomatischen Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS): Wenn der Patient die folgenden Kriterien erfüllt, kommt er für die Studie in Frage:

  • Abgeschlossene vorherige Therapie (einschließlich Bestrahlung und/oder Operation) für ZNS-Metastasen ≥ 28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung und ZNS-Tumor ist zum Zeitpunkt des Screenings klinisch stabil und der Patient erhält keine Steroide und/oder enzyminduzierende Antiepileptika für Hirnmetastasen.

• Teilnehmer mit einer der folgenden Bedingungen:

  • Klinisch signifikante Erkrankung oder systemische Erkrankung, wie von den behandelnden Ärzten festgestellt.
  • Aktive Hepatitis oder unkontrollierte Infektion oder jede andere klinisch signifikante Zirrhose oder andere Krankheit, die nach Ansicht des Prüfarztes ein Risiko für die Sicherheit des Probanden darstellen oder die Studienauswertung, -verfahren oder -abschluss beeinträchtigen würde. Ein Test auf infektiöse Hepatitis ist für die Studie nicht erforderlich. Der behandelnde Anbieter kann zusätzliche Tests wählen, wenn dies klinisch angezeigt ist.
• Patienten, die innerhalb von zwei Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine systemische Chemotherapie oder zielgerichtete Therapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich von den akuten Wirkungen einer früheren Therapie nicht bis zum Ausgangswert oder Grad ≤ 1 erholt haben. Ausnahmen ab Grad 2 sind Alopezie, Neuropathie bis Grad 2 oder andere unerwünschte Ereignisse (UE) Grad 2 oder Laborwerte, die kein Sicherheitsrisiko im Sinne des behandelnden Arztes darstellen. Es wird NCI CTCAE v5.0 verwendet.
• Die gleichzeitige Anwendung mit Verschreibungen während der vier Wochen vor der ersten Onapriston-Dosierung und Bedenken hinsichtlich möglicher Arzneimittelwechselwirkungen sollten mit dem Apotheker besprochen werden
• Patienten, die schwanger sind oder stillen
• Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stenting) oder symptomatischer Perikarditis innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung.
• Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (New York Heart Association III-IV)
• Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (z. ventrikuläre Tachykardie), kompletter Linksschenkelblock, hochgradiger atrioventrikulärer Block (AV)-Block (z. bifaszikulärer Block, Mobitz Typ II und AV-Block dritten Grades).
• Jede Episode von Vorhofflimmern in den letzten 12 Monaten.
• QT-Intervall >480 ms.
• Long-QT-Syndrom oder idiopathischer plötzlicher Tod in der Familienanamnese oder angeborenes Long-QT-Syndrom.
• Gleichzeitige Anwendung von Medikamenten mit bekanntem Risiko, das QT-Intervall zu verlängern und/oder bekanntermaßen Torsades de Pointe zu verursachen, die nicht abgesetzt (innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation) oder durch sichere alternative Medikamente ersetzt werden können .
• Systolischer Blutdruck (SBP) > 160 mmHg oder < 90 mmHg beim Screening.