Onapriston en fulvestrant voor ER+ HER2-gemetastaseerde borstkanker na endocriene therapie en CDK4/6-remmers (de SMILE-studie)

Inclusiecriteria:

• Gevorderde ER+, (PgR-positief of negatief) en HER2-negatieve borstkanker. Gevorderd wordt gedefinieerd als lokaal gevorderd of locoregionaal recidiverend of gemetastaseerd en niet vatbaar voor curatieve therapie.

• Onderstaande eerdere therapielijnen zijn toegestaan ​​in de adjuvante en/of gemetastaseerde ER+/HER2- setting.

  • Deelnemers moeten eerdere endocriene therapie hebben gehad, hetzij in de adjuvante of metastatische setting (SERM (tamoxifen, raloxifeen, toremifen) of een van de aromataseremmers (anastrozol, letrozol, exemestaan), of orale selectieve oestrogeenreceptordegrader (SERD) tijdens een klinische proef hetzij in de adjuvante of metastatische setting
  • Deelnemers moeten eerdere therapie hebben gekregen met orale cycline-afhankelijke kinase (CDK) 4/6-remmers in de gemetastaseerde setting
  • Andere standaardtherapieën in de metastatische setting (zoals mTOR-remmers) zijn toegestaan
  • Patiënten die eerder een van de standaard adjuvante chemotherapieregimes in een curatieve setting hebben gekregen, komen in aanmerking voor deze studie.
  • Eén regel voorafgaande chemotherapie in de gemetastaseerde setting is toegestaan ​​(d.w.z. elke enkelvoudige of doublet cytotoxische chemotherapie, niet beperkt tot xeloda).
• Histologisch en/of cytologisch bevestigde diagnose van ER+, PgR+/- en HER2-borstkanker door lokaal laboratorium bij diagnose van gemetastaseerde ziekte. Hormoonreceptorpositiviteit wordt gedefinieerd als ER- en PgR-positiviteit in ten minste 1% cellen door immunohistochemie (IHC). HER2-negatieve borstkanker wordt gedefinieerd als een negatieve in situ hybridisatietest of een IHC-status van 0, 1+ of 2+. Als IHC 2+ is, is een negatieve in situ hybridisatietest vereist.
• Meetbare ziekte, d.w.z. ten minste één meetbare laesie, volgens de criteria van RECIST 1.1. Een voelbare en meetbare borstmassa is acceptabel.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus ≤ 2

• Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door

  • aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 maal de institutionele bovengrens.
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN), behalve voor personen met het syndroom van Gilbert die kunnen worden opgenomen als hun totaal bilirubine ≤ 3,0 × ULN en direct bilirubine ≤ 1,5 × ULN is.
  • Alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2,5 keer de institutionele bovengrens, behalve dat een ALP van < 5 x ULN acceptabel is bij patiënten met een verhoogde ALP als gevolg van botmetastasen (bij afwezigheid van levermetastasen).
  • Serumcreatinine <1,5 × ULN.
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1000/µL.
  • Deelnemers met lymfopenie komen in aanmerking naar goeddunken van de behandelaar
  • Hemoglobine (Hb) ≥ 8 g/dl.
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/µL

• Vrouwelijke deelnemers moeten aan een van de volgende voorwaarden voldoen:

  • Postmenopauzaal gedurende ten minste één jaar vóór inschrijving, of
  • Chirurgisch steriel (d.w.z. bilaterale ovariëctomie ondergaan), of
  • Premenopauzaal wordt gedefinieerd als iemand die op enig moment in de voorgaande 12 maanden menstrueert. Premenopauzale vrouwen die in aanmerking komen voor deze studie hebben een Gonadotropin-releasing hormone (GnRH)-analoog nodig en de behandelend arts kan ervoor kiezen om de ovariële functie te controleren met laboratoriumtests om een ​​volledige menopauzale status met stopzetting van de menstruatie te garanderen
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen zeven dagen na registratie een negatieve zwangerschapstest ondergaan. Deelnemers moeten zeven tot tien dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een negatieve zwangerschapstest ondergaan
• Een in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) tumorbiopsieblok of tot 20 superplus frost-objectglaasjes met ongekleurde histologische coupes met een dikte van 4 micrometer zijn vereist op het moment van aanvang van het onderzoek. Gearchiveerd tumorweefsel acceptabel (gemetastaseerde ziekte van niet-bot- en niet-hersenlocaties heeft de voorkeur, maar primair borst- of lymfeklierweefsel is toegestaan) indien verkregen in de 18 maanden voorafgaand aan de onderzoeksregistratie, anders is een nieuwe biopsie vereist als dit veilig wordt geacht door de behandelend arts (minimaal risico voor de patiënt). Bevestiging van voldoende en beschikbaar weefselmonster moet worden bepaald door de patholoog van de locatie. Tumormonsters hoeven niet te worden verzonden om in aanmerking te komen. Tumormonsters hoeven niet te worden verzonden totdat is bevestigd dat de proefpersoon in aanmerking komt en is geregistreerd voor behandeling.
• Mogelijkheid om orale medicatie in te nemen (zonder te verpletteren). Zie paragraaf 6.1.2 voor aanwijzingen over het innemen van het onderzoeksgeneesmiddel (onaprisone).
• Om deel te nemen aan de optionele 18F-FFNP PET/CT-beeldvorming, moet de proefpersoon ER-positieve, HER2-negatieve EN PgR-positieve ziekte hebben en ten minste één extra leverlaesie van ten minste 10 mm groot.

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande behandeling met een anti-progesteronmiddel.
• Voorafgaande behandeling met fulvestrant in de gemetastaseerde setting
• Voorafgaande behandeling met CDK4/6-remmers in de neoadjuvante/adjuvante setting
• Voorgeschiedenis van andere maligniteiten dan borstkanker binnen drie jaar voorafgaand aan de registratie, met uitzondering van adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, cervicaal carcinoom in situ.

• Geschiedenis of aanwezigheid van klinisch actieve en symptomatische metastase van het centrale zenuwstelsel (CZS): als de patiënt aan de volgende criteria voldoet, komt hij in aanmerking voor de studie:

  • Voltooide eerdere therapie (inclusief bestraling en/of chirurgie) voor CZS-metastasen ≥ 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling en CZS-tumor is klinisch stabiel op het moment van screening en patiënt krijgt geen steroïden en/of enzym-inducerende anti-epileptica voor hersenmetastasen.

• Deelnemers met een van de volgende aandoeningen:

  • Klinisch significante ziekte of systemische ziekte zoals bepaald door de behandelende artsen.
  • Actieve hepatitis of ongecontroleerde infectie of enige andere klinisch significante cirrose of andere ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, een risico zou vormen voor de veiligheid van de proefpersoon of de evaluatie, procedures of voltooiing van het onderzoek zou verstoren. Testen op infectieuze hepatitis is niet vereist voor het onderzoek. De behandelende zorgverlener kan aanvullende tests kiezen als dit klinisch geïndiceerd is.
• Patiënten die systemische chemotherapie of gerichte therapie hebben gehad binnen twee weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of patiënten die niet zijn hersteld van acute effecten van een eerdere therapie tot baseline of graad ≤1. Uitzonderingen van graad 2 of hoger zijn alopecia, neuropathie tot graad 2 of andere bijwerkingen van graad 2 of laboratoriumwaarden die geen veiligheidsrisico vormen in het rondsel van de behandelend arts. NCI CTCAE v5.0 zal worden gebruikt.
• Gelijktijdige toediening met eventuele voorschriften gedurende de vier weken voorafgaand aan de eerste dosis onapriston en zorgen over mogelijke geneesmiddelinteracties moeten met de apotheker worden besproken
• Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven
• Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, coronaire bypassoperatie, coronaire angioplastiek of stenting) of symptomatische pericarditis binnen 6 maanden voorafgaand aan registratie.
• Symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association III-IV)
• Klinisch significante hartritmestoornissen (bijv. ventriculaire tachycardie), compleet linkerbundeltakblok, hooggradig atrioventriculair blok (AV) blok (bijv. bifasciculair blok, Mobitz type II en derdegraads AV-blok).
• Elke episode van boezemfibrilleren in de voorafgaande 12 maanden.
• QT-interval >480 msec.
• Lang QT-syndroom of familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood of congenitaal lang QT-syndroom.
• Gelijktijdig gebruik van medicatie(s) met een bekend risico op verlenging van het QT-interval en/of waarvan bekend is dat ze Torsades de Pointe veroorzaken en die niet kunnen worden stopgezet (binnen 5 halfwaardetijden of 7 dagen voorafgaand aan het starten met het onderzoeksgeneesmiddel) of vervangen door veilige alternatieve medicatie .
• Systolische bloeddruk (SBP) >160 mmHg of <90 mmHg bij screening.