Онапристон и фулвестрант при ER+ HER2-метастатическом раке молочной железы после эндокринной терапии и ингибиторов CDK4/6 (исследование SMILE)

Критерии включения:

• Расширенный ER+ (PgR-положительный или отрицательный) и HER2-отрицательный рак молочной железы. Прогрессирующий определяется как местно-распространенный или локорегионально рецидивирующий или метастатический и не поддающийся радикальной терапии.

• Упомянутые ниже предшествующие линии терапии разрешены при адъювантной и/или метастатической терапии ER+/HER2-.

  • Участники должны были пройти предшествующую эндокринную терапию либо в адъювантном, либо в метастатическом режиме (SERM (тамоксифен, ралоксифен, торемифен) или любой из ингибиторов ароматазы (анастрозол, летрозол, экземестан), или пероральный селективный деструктор рецепторов эстрогена (SERD) в клиническом испытании. либо в адъювантной, либо в метастатической обстановке
  • Участники должны были пройти предварительную терапию пероральными ингибиторами циклинзависимой киназы (CDK) 4/6 в условиях метастазирования.
  • Разрешены другие стандартные методы лечения метастазов (например, ингибиторы mTOR).
  • Пациенты, которые ранее получали любой из стандартных режимов адъювантной химиотерапии в лечебных условиях, имеют право на участие в этом исследовании.
  • Допускается одна линия предшествующей химиотерапии в условиях метастазирования (т.е. любой одиночный агент или двойная цитотоксическая химиотерапия, не ограничиваясь кселодой).
• Гистологически и/или цитологически подтвержденный диагноз ER+, PgR+/- и HER2- рака молочной железы местной лабораторией при диагностике метастатического заболевания. Положительность гормонального рецептора определяется как положительность ER и PgR по крайней мере в 1% клеток с помощью иммуногистохимии (IHC). HER2-отрицательный рак молочной железы определяется как отрицательный результат теста гибридизации in situ или статус IHC 0, 1+ или 2+. Если IHC равен 2+, требуется отрицательный результат теста на гибридизацию in situ.
• Поддающееся измерению заболевание, то есть по крайней мере одно измеримое поражение в соответствии с критериями RECIST 1.1. Пальпируемая и поддающаяся измерению масса молочной железы является приемлемой.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности ≤ 2

• Адекватная функция органа, как определено

  • аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 раза выше установленного верхнего предела.
  • Общий билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН), за исключением субъектов с синдромом Жильбера, которые могут быть включены, если их общий билирубин ≤ 3,0 × ВГН и прямой билирубин ≤ 1,5 × ВГН.
  • Щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5 раза выше установленного верхнего предела, за исключением того, что ЩФ < 5 x ВГН допустима у пациентов с повышенным уровнем ЩФ из-за метастазов в кости (при отсутствии метастазов в печень).
  • Креатинин сыворотки <1,5 × ВГН.
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1000/мкл.
  • Участники с лимфопенией имеют право на усмотрение лечащего врача.
  • Гемоглобин (Hb) ≥ 8 г/дл.
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл

• Участники женского пола должны соответствовать одному из следующих требований:

  • Постменопауза в течение по крайней мере одного года до зачисления, или
  • Хирургически стерильные (т. е. перенесшие двустороннюю овариэктомию) или
  • Пременопауза определяется как женщина, у которой были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев. Женщинам в пременопаузе, которые имеют право на участие в этом испытании, потребуется аналог гонадотропин-высвобождающего гормона (ГнРГ), и лечащий врач может выбрать мониторинг функции яичников с помощью лабораторных тестов, чтобы обеспечить полный менопаузальный статус с прекращением менструаций.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в течение семи дней после регистрации. Участники должны иметь отрицательный тест на беременность за семь-десять дней до начала исследуемого лечения.
• На момент включения в исследование требуется блок биопсии опухоли, фиксированный формалином, залитый парафином (FFPE), или до 20 замороженных слайдов superplus с неокрашенными гистологическими срезами толщиной 4 микрометра. Приемлема архивная опухолевая ткань (предпочтительны метастатические опухоли вне костей и головного мозга, но допускается первичная ткань молочной железы или лимфатических узлов), если она получена в течение 18 месяцев до регистрации в исследовании, в противном случае потребуется свежая биопсия, если она будет сочтена безопасной лечащим врачом (минимальный риск для пациента). Подтверждение наличия адекватного и доступного образца ткани должно быть определено патологоанатомом. Образцы опухоли не должны быть отправлены для целей приемлемости. Образцы опухоли не нужно отправлять до тех пор, пока субъект не будет подтвержден и зарегистрирован для лечения.
• Возможность приема пероральных препаратов (без дробления). См. раздел 6.1.2. для указаний по приему исследуемого препарата (онапризон).
• Для участия в дополнительной ПЭТ/КТ-визуализации 18F-FFNP у субъекта должно быть ER-положительное, HER2-отрицательное и PgR-положительное заболевание и по крайней мере одно внепеченочное поражение размером не менее 10 мм.

Критерий исключения:

• Предварительное лечение антипрогестероновым средством.
• Предшествующее лечение фулвестрантом при наличии метастазов
• Предшествующее лечение ингибиторами CDK4/6 в условиях неоадъювантной/адъювантной терапии.
• История злокачественных новообразований, кроме рака молочной железы, в течение трех лет до регистрации, за исключением адекватно леченного немеланомного рака кожи, карциномы шейки матки in situ.

• История или наличие клинически активных и симптоматических метастазов в центральную нервную систему (ЦНС): если пациент соответствует следующим критериям, он будет иметь право на участие в исследовании:

  • Завершенная предыдущая терапия (включая лучевую и/или хирургическую) по поводу метастазов в ЦНС ≥ 28 дней до начала исследуемого лечения, опухоль ЦНС клинически стабильна на момент скрининга, и пациент не получает стероиды и/или фермент-индуцирующие противоэпилептические препараты. на метастазы в головной мозг.

• Участники с любым из следующих условий:

  • Клинически значимое заболевание или системное заболевание, установленное лечащим врачом.
  • Активный гепатит или неконтролируемая инфекция или любой другой клинически значимый цирроз печени или другое заболевание, которое, по мнению исследователя, может представлять риск для безопасности субъекта или мешать оценке, процедурам или завершению исследования. Тестирование на инфекционный гепатит для исследования не требуется. Лечащий врач может выбрать дополнительное тестирование, если это показано клинически.
• Пациенты, которые прошли системную химиотерапию или таргетную терапию в течение двух недель до начала исследуемого лечения, или те, кто не оправился от острых последствий какой-либо предшествующей терапии до исходного уровня или степени ≤1. Исключения степени 2 или выше включают алопецию, невропатию до степени 2 или другие нежелательные явления (НЯ) степени 2 или лабораторные показатели, не представляющие риска для безопасности по мнению лечащего врача. Будет использоваться NCI CTCAE v5.0.
• Совместное применение с любыми рецептами в течение четырех недель до первого приема онапристона и опасения по поводу возможных лекарственных взаимодействий следует обсудить с фармацевтом.
• Пациенты, которые беременны или кормят грудью
• Острые коронарные синдромы в анамнезе (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) или симптоматический перикардит в течение 6 месяцев до постановки на учет.
• Симптоматическая застойная сердечная недостаточность (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация III-IV)
• Клинически значимые сердечные аритмии (например, желудочковая тахикардия), полная блокада левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярная блокада высокой степени (например, бифасцикулярная блокада, тип Мобитца II и АВ-блокада третьей степени).
• Любой эпизод мерцательной аритмии в течение предшествующих 12 месяцев.
• Интервал QT >480 мсек.
• Синдром удлиненного интервала QT или идиопатическая внезапная смерть в семейном анамнезе или врожденный синдром удлиненного интервала QT.
• Одновременный прием лекарств с известным риском удлинения интервала QT и/или вызывающих пируэтную желудочковую тахикардию, прием которых нельзя отменить (в течение 5 периодов полувыведения или 7 дней до начала приема исследуемого препарата) или заменить безопасными альтернативными препаратами. .
• Систолическое артериальное давление (САД) >160 мм рт.ст. или <90 мм рт.ст. при скрининге.