内分泌治疗和 CDK4/6 抑制剂治疗后 ER+ HER2- 转移性乳腺癌的奥那司酮和氟维司群（SMILE 研究）

纳入标准：

• 晚期 ER+、（PgR 阳性或阴性）和 HER2 阴性乳腺癌。 晚期被定义为局部晚期或局部区域复发或转移并且不适合治愈性治疗。

• 在辅助和/或转移性 ER+/HER2- 设置中允许使用下述先前的治疗线。

  • 参与者必须在临床试验中接受过辅助或转移性内分泌治疗（SERM（他莫昔芬、雷洛昔芬、托瑞米芬）或任何芳香酶抑制剂（阿那曲唑、来曲唑、依西美坦）或口服选择性雌激素受体降解剂 (SERD)在辅助或转移环境中
  • 参与者必须在转移性环境中接受过口服细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK)4/6 抑制剂的先前治疗
  • 转移环境中的其他标准疗法（例如 mTOR 抑制剂）是允许的
  • 先前在治愈性环境中接受过任何一种标准辅助化疗方案的患者有资格参加本研究。
  • 允许在转移环境中进行一线化疗（即 任何单药或双药细胞毒性化疗，不限于希罗达）。
• 当地实验室在诊断转移性疾病时通过组织学和/或细胞学证实诊断为 ER+、PgR+/- 和 HER2- 乳腺癌。 激素受体阳性定义为通过免疫组织化学 (IHC) 在至少 1% 的细胞中 ER 和 PgR 阳性。 HER2 阴性乳腺癌定义为原位杂交试验阴性或 IHC 状态为 0、1+ 或 2+。 如果 IHC 为 2+，则需要进行阴性原位杂交试验。
• 根据 RECIST 1.1 标准，可测量的疾病，即至少一个可测量的病变。 可触及且可测量的乳房肿块是可以接受的。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 ≤ 2

• 足够的器官功能定义为

  • 谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）≤2.5倍机构上限。
  • 总胆红素 ≤ 1.5 × 正常上限 (ULN)，但患有吉尔伯特综合征的受试者除外，如果他们的总胆红素 ≤ 3.0 × ULN 且直接胆红素 ≤ 1.5 × ULN 则可能被包括在内。
  • 碱性磷酸酶 (ALP) ≤ 机构上限的 2.5 倍，但对于因骨转移（无肝转移）导致 ALP 升高的患者，ALP < 5 x ULN 是可以接受的。
  • 血清肌酐 <1.5 × ULN。
  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1000/µL。
  • 患有淋巴细胞减少症的参与者是否符合资格由治疗提供者自行决定
  • 血红蛋白 (Hb) ≥ 8g/dL。
  • 血小板计数 ≥ 100,000/µL

• 女性参赛者必须满足以下条件之一：

  • 入组前绝经至少一年，或
  • 手术无菌（即接受双侧卵巢切除术），或
  • 绝经前定义为在过去 12 个月内的任何时间来过月经的人。 符合该试验条件的绝经前妇女需要促性腺激素释放激素 (GnRH) 类似物，主治医师可选择通过实验室检查监测卵巢功能，以确保完全绝经状态并停止月经
• 有生育能力的妇女必须在注册后 7 天内进行阴性妊娠试验。 参与者必须在开始研究治疗前 7 至 10 天进行阴性妊娠试验
• 进入研究时需要福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤活检块或最多 20 张 4 微米厚的未染色组织切片的 superplus 霜冻载玻片。 如果在研究注册前 18 个月内获得，则可接受存档的肿瘤组织（首选非骨骼和非大脑部位的转移性疾病，但允许原发性乳腺或淋巴结组织），否则如果认为安全，则需要进行新的活检主治医师（对患者的风险最小）。 组织样本的充足和可用的确认将由现场的病理学家确定。 出于资格目的，不需要运送肿瘤样本。 在确认受试者符合条件并注册治疗之前，不需要运送肿瘤样本。
• 能够服用口服药物（不压碎）。 请参考6.1.2节 有关服用研究药物（onaprisone）的说明。
• 要参加可选的 18F-FFNP PET/CT 成像，受试者必须患有 ER 阳性、HER2 阴性和 PgR 阳性疾病，并且至少有一个额外的肝脏病变，尺寸至少为 10 毫米。

排除标准：

• 预先使用抗孕激素药物治疗。
• 在转移环境中使用氟维司群的先前治疗
• 在新辅助/辅助环境中使用 CDK4/6 抑制剂的先前治疗
• 注册前三年内有除乳腺癌以外的恶性肿瘤病史，但经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、宫颈原位癌除外。

• 具有临床活动性和症状性中枢神经系统 (CNS) 转移的病史或存在：如果患者符合以下标准，则他们将有资格参加试验：

  • 在研究治疗开始前 ≥ 28 天完成了 CNS 转移的先前治疗（包括放疗和/或手术），并且 CNS 肿瘤在筛选时临床稳定，并且患者未接受类固醇和/或酶诱导抗癫痫药物治疗用于脑转移。

• 具有以下任一条件的参赛者：

  • 由主治医师确定的具有临床意义的疾病或全身性疾病。
  • 活动性肝炎或不受控制的感染或任何其他具有临床意义的肝硬化或研究者认为会对受试者安全构成风险或干扰研究评估、程序或完成的其他疾病。 该研究不需要进行传染性肝炎检测。 如果有临床指征，治疗提供者可以选择额外的测试。
• 在开始研究治疗前两周内接受过全身化疗或靶向治疗的患者，或尚未从任何先前治疗的急性效应中恢复至基线或 ≤1 级的患者。 2 级或更高级别的例外情况包括脱发、最高 2 级神经病变或其他 2 级不良事件（AE）或实验室值不构成治疗医师小齿轮的安全风险。 将使用 NCI CTCAE v5.0。
• 在首次服用奥那司酮之前的 4 周内与任何处方药共同给药以及对可能的药物相互作用的担忧应与药剂师讨论
• 怀孕或哺乳的患者
• 注册前 6 个月内有急性冠状动脉综合征（包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术、冠状动脉血管成形术或支架置入术）或症状性心包炎病史。
• 症状性充血性心力衰竭（纽约心脏协会 III-IV）
• 有临床意义的心律失常（例如 室性心动过速）、完全性左束支传导阻滞、高级房室传导阻滞 (AV) 传导阻滞（例如 双束阻滞、Mobitz II 型和三度 AV 阻滞）。
• 过去 12 个月内的任何心房颤动发作。
• QT 间期 >480 毫秒。
• 长 QT 综合征或特发性猝死或先天性长 QT 综合征家族史。
• 伴随使用已知有延长 QT 间期风险和/或已知会引起尖端扭转型室性心动过速的药物（在 5 个半衰期内或开始研究药物前 7 天内）或用安全的替代药物替代.
• 筛选时收缩压 (SBP) >160 mmHg 或 <90 mmHg。