Onapristone a Fulvestrant pro ER+ HER2 – metastatický karcinom prsu po endokrinní terapii a inhibitory CDK4/6 (studie SMILE)

Kritéria pro zařazení:

• Pokročilý ER+ (PgR pozitivní nebo negativní) a HER2 negativní karcinom prsu. Pokročilá je definována jako lokálně pokročilá nebo lokoregionálně recidivující nebo metastatická a není vhodná pro kurativní terapii.

• Níže uvedené předchozí linie terapie jsou povoleny v adjuvantní léčbě a/nebo metastatickém ER+/HER2- nastavení.

  • Účastníci museli mít předchozí endokrinní terapii buď v adjuvantní nebo metastatické léčbě (SERM (tamoxifen, raloxifen, toremifen) nebo některý z inhibitorů aromatázy (anastrozol, letrozol, exemestan), nebo perorální selektivní degradátor estrogenových receptorů (SERD) v klinické studii buď v adjuvantní nebo metastatické léčbě
  • Účastníci musí mít předchozí léčbu perorálními inhibitory cyklin-dependentní kinázy (CDK)4/6 v metastatickém stavu
  • Jiné standardní terapie v metastatickém nastavení (jako jsou inhibitory mTOR) jsou povoleny
  • Pro tuto studii jsou způsobilí pacienti, kteří dříve dostávali některý ze standardních režimů adjuvantní chemoterapie v kurativním prostředí.
  • Je povolena jedna linie předchozí chemoterapie u metastatického onemocnění (tj. jakákoliv cytotoxická chemoterapie se samostatným činidlem nebo dubletem, bez omezení na xelodu).
• Histologicky a/nebo cytologicky potvrzená diagnóza karcinomu prsu ER+, PgR+/- a HER2- lokální laboratoří při diagnóze metastatického onemocnění. Pozitivita hormonálních receptorů je imunohistochemicky (IHC) definována jako pozitivita ER a PgR u alespoň 1 % buněk. HER2-negativní karcinom prsu je definován jako negativní in situ hybridizační test nebo IHC stav 0, 1+ nebo 2+. Pokud je IHC 2+, je vyžadován negativní hybridizační test in situ.
• Měřitelné onemocnění, tj. alespoň jedna měřitelná léze, podle kritéria RECIST 1.1. Hmatná a měřitelná hmota prsu je přijatelná.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Stav výkonnosti ≤ 2

• Přiměřená funkce orgánů, jak je definována

  • aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5násobek ústavní horní hranice.
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN), s výjimkou subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou být zahrnuti, pokud je jejich celkový bilirubin ≤ 3,0 × ULN a přímý bilirubin ≤ 1,5 × ULN.
  • Alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5násobek ústavní horní hranice s výjimkou, že ALP < 5 x ULN je přijatelná u pacientů se zvýšenou ALP v důsledku kostních metastáz (při absenci jaterních metastáz).
  • Sérový kreatinin <1,5 × ULN.
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1000/µL.
  • Účastníci s lymfopenií jsou způsobilí podle uvážení ošetřujícího poskytovatele
  • Hemoglobin (Hb) ≥ 8 g/dl.
  • Počet krevních destiček ≥ 100 000/µL

• Účastnice musí splňovat jednu z následujících podmínek:

  • Postmenopauzální minimálně jeden rok před zápisem, popř
  • Chirurgicky sterilní (tj. prodělaná oboustranná ooforektomie), popř
  • Premenopauza je definována jako osoba, která měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 měsících. Premenopauzální ženy, které jsou způsobilé pro tuto studii, budou potřebovat analog hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH) a ošetřující lékař se může rozhodnout monitorovat funkci vaječníků pomocí laboratorních testů, aby zajistil úplný menopauzální stav s ukončením menstruace.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do sedmi dnů od registrace. Účastníci musí mít negativní těhotenský test sedm až 10 dní před zahájením studijní léčby
• Při vstupu do studie je vyžadován blok biopsie tumoru zalitý ve formalínu fixovaný v parafínu (FFPE) nebo až 20 superplus mrazových sklíček s nebarvenými histologickými řezy o tloušťce 4 mikrometry. Archivovaná nádorová tkáň je přijatelná (upřednostňuje se metastatické onemocnění z jiných než kostních a nemozkových míst, ale je povolena primární tkáň prsu nebo lymfatických uzlin), pokud byla získána během 18 měsíců před registrací studie, jinak bude vyžadována čerstvá biopsie, bude-li to považováno za bezpečné ošetřujícího lékaře (minimální riziko pro pacienta). Potvrzení adekvátního a dostupného vzorku tkáně má stanovit patolog na místě. Vzorky nádorů není nutné zasílat pro účely způsobilosti. Vzorky nádoru není třeba zasílat, dokud není subjekt potvrzen způsobilý a není registrován k léčbě.
• Schopnost užívat perorální léky (bez drcení). Viz část 6.1.2 pro pokyny k užívání studovaného léku (onaprisonu).
• K účasti na volitelném 18F-FFNP PET/CT zobrazení musí mít subjekt ER pozitivní, HER2 negativní a PgR pozitivní onemocnění a alespoň jednu extra jaterní lézi o velikosti alespoň 10 mm.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba antiprogesteronovým činidlem.
• Předchozí léčba fulvestrantem u metastáz
• Předchozí léčba inhibitory CDK4/6 v neoadjuvantní/adjuvantní léčbě
• Anamnéza jiné malignity než rakoviny prsu během tří let před registrací s výjimkou adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, karcinomu děložního hrdla in situ.

• Anamnéza nebo přítomnost klinicky aktivních a symptomatických metastáz do centrálního nervového systému (CNS): Pokud pacient splňuje následující kritéria, bude způsobilý pro studii:

  • Dokončená předchozí terapie (včetně ozařování a/nebo chirurgického zákroku) pro metastázy CNS ≥ 28 dní před zahájením studijní léčby a nádor CNS je v době screeningu klinicky stabilní a pacient nedostává steroidy a/nebo antiepileptika indukující enzymy pro mozkové metastázy.

• Účastníci s některou z následujících podmínek:

  • Klinicky významné onemocnění nebo systémové onemocnění stanovené ošetřujícími lékaři.
  • Aktivní hepatitida nebo nekontrolovaná infekce nebo jakákoli jiná klinicky významná cirhóza nebo jiné onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího představovalo riziko pro bezpečnost subjektu nebo narušovalo hodnocení, postupy nebo dokončení studie. Pro studii není vyžadováno testování na infekční hepatitidu. Ošetřující poskytovatel může zvolit další testování, pokud je to klinicky indikováno.
• Pacienti, kteří podstoupili systémovou chemoterapii nebo cílenou terapii během dvou týdnů před zahájením studijní léčby, nebo pacienti, kteří se nezotabili z akutních účinků žádné předchozí terapie na výchozí hodnotu nebo stupeň ≤1. Výjimky 2. nebo vyššího stupně zahrnují alopecii, neuropatii až 2. stupně nebo jiné nežádoucí příhody (AE) 2. stupně nebo laboratorní hodnoty nepředstavující bezpečnostní riziko podle ošetřujícího lékaře. Bude použito NCI CTCAE v5.0.
• Současné podávání s jakýmikoli recepty během čtyř týdnů před prvním dávkováním onapristonu a obavy z možných lékových interakcí by měly být projednány s lékárníkem
• Těhotné nebo kojící pacientky
• Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronárních tepen, koronární angioplastiky nebo stentování) nebo symptomatická perikarditida během 6 měsíců před registrací.
• Symptomatické městnavé srdeční selhání (New York Heart Association III-IV)
• Klinicky významné srdeční arytmie (např. ventrikulární tachykardie), kompletní blok levého raménka, atrioventrikulární blok (AV) vysokého stupně (např. bifascikulární blok, Mobitz typ II a AV blok 3. stupně).
• Jakákoli epizoda fibrilace síní v předchozích 12 měsících.
• QT interval >480 msec.
• Syndrom dlouhého QT nebo rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti nebo vrozeného syndromu dlouhého QT.
• Současné užívání léků se známým rizikem prodloužení QT intervalu a/nebo které způsobují Torsades de Pointe, které nelze přerušit (během 5 poločasů nebo 7 dnů před zahájením studie) nebo nahradit bezpečnou alternativní medikací .
• Systolický krevní tlak (SBP) >160 mmHg nebo <90 mmHg při screeningu.