免疫性血小板減少症の小児におけるIVIG後の投薬

免疫性血小板減少症 (ITP) は、小児期における最も一般的な後天性免疫性血球減少症であり、100,000 人の子供のうち 4 ～ 6 人が罹患しています。 ITP の病態生理は非常に複雑で、完全には理解されていません。 受け入れられているメカニズムには、抗血小板抗体の形成および抗体を介した細網内皮クリアランスにつながる、多くの場合未確認のトリガーによって引き起こされる免疫調節不全が含まれます。 細胞媒介性血小板破壊および T 細胞恒常性の破壊もよく説明されています。 ITP はまた、骨髄での抗体作用による血小板産生障害とそれに続く巨核球の超微細構造異常を特徴としています。

ITP の子供は、通常、突然症状が現れます。 出血傾向はさまざまですが、大多数の子供はあざや点状出血などの皮膚出血症状を経験します. 広範な口腔出血、胃腸出血、月経過多、または緊急の医療介入を必要とするその他の重大な出血に及ぶより広範な出血が、最大 20% の患者で発生します。 頭蓋内出血 (ICH)、ITP の最も恐れられ、壊滅的な合併症は、小児患者の約 0.5% で発生します。 出血表現型は、診断時に確実に予測することはできません。 粘膜またはより重大な出血を呈する小児では、血小板数の増加による迅速な止血を達成するための治療が必要です。 静脈内免疫グロブリン (IVIG) は、出血症状を軽減し、投与後 24 ～ 48 時間以内に血小板数を止血範囲に改善するために一般的に使用される第一選択薬です。 ITP における IVIG の作用機序は現在完全には理解されておらず、複数の免疫調節機序が関与している可能性があります。 以前のデータは、IVIG が細網内皮系内の食細胞上の Fc 受容体の遮断を介して血小板数の増加をもたらすことを示唆しています。 別の仮説は、IVIG が FCGR2B 遺伝子によってコードされる阻害性 IgG Fc 受容体 2B の発現をアップレギュレートし、その結果、細胞媒介性破壊の減少と抗血小板抗体産生の減少をもたらすことを示唆しています.14 IVIG 投与後、ITP の子供の約 75% で臨床出血の改善とそれに伴う血小板数の増加が見られます。

IVIG は、使用する製剤に応じて 15,000 ～ 60,000 人のドナーからプールされたドナー血漿から開発されたポリクローナル抗体製剤です。 ITP 患者における IVIG の安全性と有効性は複数の臨床試験で実証されており、IVIG は ITP の子供の治療における第一選択療法と見なされています。 全体として、IVIG は、さまざまな疾患を持つ患者間で忍容性が良好です。 報告された有害事象の大部分は、軽度、一過性、および注入関連です。 最も一般的に報告されている直接的な有害事象には、頭痛、発熱、吐き気/嘔吐、倦怠感、背中の痛み、紅潮、悪寒などがあります。 IVIG を受ける他の患者集団と比較して、ITP 患者は重度の血小板減少症による頭蓋内出血の独特のリスクを抱えています。 頭痛や吐き気/嘔吐などの軽度の副作用は、非血小板減少集団における最近の IVIG 投与に容易に起因する可能性があります。 しかし、これらの症状は頭蓋内出血の予兆症状と重なっており、罹患率と死亡率が高いため、ITP 患者の診断を見逃してはなりません。 これらの即時の注入関連症状を経験する患者の割合を減らすために、ほとんどの小児科センターの ITP 患者は、IVIG 注入の前にアセトアミノフェンとジフェンヒドラミンの単回投与で定期的に前投薬されています.21 しかし、注入後の投薬レジメンは医療提供者や小児科センターによって異なり、これらの症状が発生すると、アセトアミノフェンやジフェンヒドラミンが頻繁に使用されます。

IVIG 投与後の IgG 濃度のピークは、注入後 24 ～ 48 時間の間に脳脊髄液 (CSF) で発生します。 頭痛、吐き気、嘔吐などの一般的なイベントは、ほとんどの患者がすでに医療から退院しているこの時期にピークに達することがよくあります。 頭痛とそれに伴う吐き気/嘔吐は、ICH のリスクと発症時の症状の重複を考えると、ITP 患者では特に心配です。 IVIG注入後の稀で深刻な有害事象である無菌性髄膜炎は、頭痛、吐き気/嘔吐、項部硬直、および発熱を呈します。 無菌性髄膜炎の発症は用量依存的であると仮定されており、片頭痛に苦しむ患者に集中することが指摘されています。

Texas Children's Hospital では、IVIG を処方されたほとんどの子供が Gamunex-C を投与され、患者の 30 ～ 50% で頭痛の発生率が報告されています。 症状の発症時に、患者は通常、重度の血小板減少症のままであり、ICHのリスクが最も高くなります。 これらの患者の多くは、ICH を除外するために、医療機関への復帰、追加の臨床検査、および頭部のコンピューター断層撮影 (CT) を必要とするほど深刻な症状を発症します。 Texas Children's Hematology Center のデータによると、2010 年から 2016 年の間に ITP の患者に投与された 473 件の IVIG 注入の 28% で、頭痛または吐き気/嘔吐が報告されました。 これらの注入の 77% (103/133) で、患者は医療提供者による再評価を引き起こすほど深刻な症状を発症しました。 その後の緊急の訪問は、多くの場合、多額の費用がかかります。 頭痛および/または吐き気/嘔吐の報告をもたらした 133 の注入のうち、45% (60/133) は追加の検査室での作業が必要で、27% (36/133) は ICH を除外するために CT による画像検査が必要でした (図 1 を参照してください。完全なプロトコル)。 緊急の頭部 CT を必要としたこれらの 36 人の患者は、2010 年から 2016 年の間に ITP のために投与されたすべての IVIG 注入の 7.6% に相当します (米国血液学会会議抄録 2018; さらなるコホート データ分析が進行中)。

これらの神経学的 IVIG 関連有害事象の病因はよくわかっていません。 現在、IVIG投与後の頭痛から無菌性髄膜炎に至る中枢神経系（CNS）の症状は、IgGを介した髄膜炎症に続発する一連の症状を表している可能性があるという仮説が立てられています。 この仮説は、IVIG 後に無菌性髄膜炎を発症した患者の脳脊髄液 (CSF) 分析に基づいています。 ＣＳＦは、同種異系ＩｇＧの存在、ならびに好中球優勢を伴うプレオサイトーシスを示した。 これらの有害事象の発生の根底にある病態生理学は現在完全には理解されていないため、前投薬レジメンですでに採用されている安全な小児用医薬品を試すことは合理的です. この理由から、研究者は、IVIG 注入後の薬物療法にアセトアミノフェンとジフェンヒドラミンの使用を提案しています。

これらの特定の IVIG 副作用は非血小板減少症患者ではあまり懸念されないため、現在、IVIG 注入後の予防薬の投与に関するエビデンスに基づくガイドラインは存在しません。 2011 年の米国血液学会 ITP 臨床診療ガイドラインでは、IVIG の前の定期的な前投薬を推奨または反対するにはエビデンスが不十分であることがわかりました。 新しくリリースされた 2019 年のガイドラインでは、頭痛が特に問題になる可能性があると述べていますが、特定の回避戦略は推奨していません。 医療提供者はしばしば前投薬を行いますが、注入後の投薬慣行は完全に医師に依存しており、症状が発生したときにアセトアミノフェンとジフェンヒドラミンを使用することがよくあります. 研究者らは、注入後の慣行に対する代替アプローチが、IVIG 関連の症状、特に血小板減少症の患者や ICH のリスクがある患者で最も憂慮すべき症状を変える可能性があると仮定しています。 アセトアミノフェンとジフェンヒドラミンによる定期的な注入後投薬は、ITP 患者の気になる症状の発生率を低下させ、その後、ICH をさらに評価するために追加の実験室および画像検査がしばしば行われる医療に戻る必要性を減らす可能性があります。 有害事象の発生率とその後の医療への復帰率を低下させる定期的な注入後投薬の能力は、ITP 患者でまだ研究されていません。

ITP の子供の家族が、予定された注入後の効果と潜在的な利点を評価する臨床試験に登録する意思があるかどうかは不明です。 さらに、予定された注入後投薬をどの程度遵守できるかは不明です。 登録とアドヒアランスが達成できるかどうかを判断するために、治験責任医師は、出血症状および/またはITPに関連するリスクの治療にIVIGが適応となる患者を対象に、1年間の実行可能性調査を実施する予定です(図2)。 この実行可能性調査の結果は、将来の比較無作為化対照試験 (RCT) を成功裏に実施する能力を評価します。 Texas Children's Hematology Center の過去のデータと比較したこの単群の実現可能性研究は、医療への復帰率と追加の医療介入に関する予備的な臨床データも提供します。 今後の RCT は、予定された注入後投薬レジメンで治療に戻り、さらなる検査を受ける必要がある患者の数を減らすことができるかどうかを判断するために重要です。 これらのデータは、将来の臨床診療ガイドラインに役立ちます。