Leczenie po IVIG u dzieci z trombocytopenią immunologiczną

Małopłytkowość immunologiczna (ITP) jest najczęstszą nabytą cytopenią immunologiczną wieku dziecięcego, dotykającą 4-6 na 100 000 dzieci. Patofizjologia ITP jest bardzo złożona i nie do końca poznana. Akceptowane mechanizmy obejmują dysregulację immunologiczną spowodowaną często niezidentyfikowanym czynnikiem wyzwalającym, prowadzącą do powstania przeciwciał przeciwpłytkowych i klirensu siateczkowo-śródbłonkowego, w którym pośredniczą przeciwciała. Dobrze opisano również komórkową destrukcję płytek krwi i zaburzenie homeostazy komórek T. ITP charakteryzuje się również upośledzoną produkcją płytek krwi z powodu działania przeciwciał w szpiku kostnym i wynikającymi z tego nieprawidłowościami ultrastrukturalnymi megakariocytów.

Dzieci z ITP na ogół mają nagły początek objawów. Skłonność do krwawień jest zmienna, ale zdecydowana większość dzieci doświadcza skórnych objawów krwawienia, w tym siniaków i wybroczyn. Do 20% pacjentów rozwija się bardziej rozległe krwawienie, począwszy od rozległego krwawienia z jamy ustnej, krwawienia z przewodu pokarmowego, krwotoku miesiączkowego lub innego istotnego krwawienia wymagającego pilnej interwencji medycznej.8 Krwotok śródczaszkowy (ICH), najbardziej przerażające i wyniszczające powikłanie ITP, występuje u około 0,5% pacjentów pediatrycznych. Fenotypu krwawienia nie można wiarygodnie przewidzieć w momencie rozpoznania. U dzieci, u których wystąpiło krwawienie z błony śluzowej lub bardziej znaczące, leczenie jest wskazane w celu uzyskania szybkiej hemostazy poprzez zwiększenie liczby płytek krwi. Immunoglobulina dożylna (IVIG) jest powszechnie stosowanym lekiem pierwszego rzutu w celu zmniejszenia objawów krwawienia i poprawy liczby płytek krwi do zakresu hemostatycznego w ciągu 24-48 godzin od podania. Mechanizm działania IVIG w ITP nie jest obecnie w pełni poznany i prawdopodobnie obejmuje wiele mechanizmów immunomodulacyjnych. Wcześniejsze dane sugerowały, że IVIG prowadzi do wzrostu liczby płytek krwi poprzez blokadę receptorów Fc na komórkach fagocytujących w układzie siateczkowo-śródbłonkowym. Inna hipoteza sugeruje, że IVIG zwiększa ekspresję hamującego receptora IgG Fc 2B, kodowanego przez gen FCGR2B, prowadząc w ten sposób do zmniejszenia niszczenia komórek i zmniejszenia wytwarzania przeciwciał przeciwpłytkowych.14 Po podaniu IVIG poprawę klinicznego krwawienia i związany z tym wzrost liczby płytek krwi obserwuje się u około 75% dzieci z ITP

IVIG to preparat przeciwciała poliklonalnego opracowany z puli osocza dawców od 15 000 do 60 000 dawców, w zależności od użytego preparatu. Bezpieczeństwo i skuteczność IVIG u pacjentów z ITP wykazano w wielu badaniach klinicznych, a IVIG jest uważana za terapię pierwszego rzutu w leczeniu dzieci z ITP. Ogólnie rzecz biorąc, IVIG jest dobrze tolerowany przez pacjentów z różnymi chorobami. Większość zgłaszanych działań niepożądanych jest łagodna, przemijająca i związana z infuzją. Do najczęściej zgłaszanych natychmiastowych działań niepożądanych należą ból głowy, gorączka, nudności/wymioty, złe samopoczucie, ból pleców, uderzenia gorąca i dreszcze. W porównaniu z innymi populacjami pacjentów otrzymujących IVIG, pacjenci z ITP są narażeni na wyjątkowe ryzyko krwotoku śródczaszkowego z powodu głębokiej trombocytopenii. Łagodne skutki uboczne, takie jak ból głowy i nudności/wymioty, można łatwo przypisać niedawnemu podaniu IVIG w populacjach bez trombocytopenii. Objawy te nakładają się jednak na objawy zapowiadające krwotok śródczaszkowy, który ze względu na dużą chorobowość i śmiertelność nie może pozostać nierozpoznany u chorych na ITP. Aby zmniejszyć odsetek pacjentów doświadczających tych natychmiastowych objawów związanych z infuzją, pacjenci z ITP w większości ośrodków pediatrycznych są rutynowo premedykowani pojedynczą dawką acetaminofenu i difenhydraminy przed infuzją IVIG.21 Jednak schematy podawania leków po infuzji różnią się w zależności od świadczeniodawców i ośrodków pediatrycznych i często stosuje się acetaminofen i difenhydraminę, gdy pojawiają się te objawy.

Maksymalne stężenie IgG po podaniu IVIG występuje w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) między 24 a 48 godziną po infuzji. Częste epizody bólu głowy, nudności i wymiotów często osiągają szczyt w tym czasie, kiedy większość pacjentów została już wypisana z opieki medycznej. Ból głowy i związane z nim nudności/wymioty są szczególnie niepokojące u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, biorąc pod uwagę ryzyko ICH i nakładanie się objawów podczas prezentacji. Aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, rzadkie i poważne zdarzenie niepożądane po infuzji IVIG, objawia się bólem głowy, nudnościami/wymiotami, sztywnością karku i gorączką. Przypuszcza się, że rozwój aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych jest zależny od dawki i stwierdzono, że występuje u pacjentów cierpiących na migreny.

W Szpitalu Dziecięcym w Teksasie większość dzieci, którym przepisano IVIG, otrzymuje Gamunex-C, który zgłasza częstość występowania bólu głowy u 30-50% pacjentów. Na początku objawów u pacjentów zazwyczaj występuje ciężka małopłytkowość i występuje u nich największe ryzyko wystąpienia krwotoku śródmózgowego. U wielu z tych pacjentów wystąpią objawy na tyle poważne, że będą wymagać powrotu do opieki medycznej, dodatkowych badań laboratoryjnych i tomografii komputerowej (CT) głowy w celu wykluczenia ICH. Dane Texas Children's Hematology Center ujawniają, że 28% z 473 infuzji IVIG podawanych pacjentom z ITP w latach 2010-2016 spowodowało zgłaszanie bólu głowy lub nudności/wymiotów. Siedemdziesiąt siedem procent (103/133) tych infuzji spowodowało, że u pacjenta rozwinęły się objawy na tyle poważne, że spowodowały ponowną ocenę przez lekarza. Kolejne pilne wizyty często wiążą się ze znacznymi kosztami. Spośród 133 infuzji, w wyniku których zgłoszono ból głowy i/lub nudności/wymioty, 45% (60/133) wymagało dodatkowej pracy laboratoryjnej, a 27% (36/133) wymagało obrazowania za pomocą tomografii komputerowej, aby wykluczyć ICH (patrz Ryc. 1 w cały protokół). Tych 36 pacjentów, którzy wymagali pilnej tomografii komputerowej głowy, stanowi 7,6% wszystkich infuzji IVIG podawanych z powodu ITP w latach 2010-2016 (Amerykańskie Towarzystwo Hematologiczne Konferencji Streszczenie 2018; dalsza analiza danych kohortowych w toku).

Etiologia tych neurologicznych zdarzeń niepożądanych związanych z IVIG nie jest dobrze poznana. Obecnie przyjmuje się hipotezę, że objawy ośrodkowego układu nerwowego (OUN) od bólu głowy po aseptyczne zapalenie opon mózgowych po podaniu IVIG mogą reprezentować spektrum objawów wtórnych do zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, w którym pośredniczy IgG. Hipoteza ta opiera się na analizie płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) u pacjentów, u których rozwinęło się aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych po IVIG. W płynie mózgowo-rdzeniowym wykazano obecność allogenicznych IgG oraz pleocytozę z przewagą neutrofili. Ponieważ patofizjologia leżąca u podstaw rozwoju tych zdarzeń niepożądanych nie jest obecnie w pełni poznana, uzasadnione jest wypróbowanie bezpiecznych leków pediatrycznych, które są już stosowane w schematach premedykacji. Z tego powodu badacze proponują stosowanie acetaminofenu i difenhydraminy w schemacie leczenia po infuzji IVIG.

Obecnie nie ma opartych na dowodach wytycznych dotyczących podawania leków profilaktycznych po infuzjach IVIG, ponieważ te specyficzne działania niepożądane IVIG budzą mniejsze obawy u pacjentów bez trombocytopenii. Wytyczne dotyczące praktyki klinicznej ITP Amerykańskiego Towarzystwa Hematologicznego z 2011 r. nie wykazały wystarczających dowodów, aby zalecać lub sprzeciwiać się rutynowej premedykacji przed IVIG. Nowo wydane Wytyczne 2019 zwracają uwagę, że ból głowy może być szczególnie problematyczny, jednak nie zalecają konkretnej strategii unikania. Podczas gdy dostawcy często stosują premedykację, praktyki związane z przyjmowaniem leków po infuzji są całkowicie zależne od lekarza i często obejmują stosowanie acetaminofenu i difenhydraminy w miarę pojawiania się objawów. Badacze wysuwają hipotezę, że alternatywne podejście do praktyk poinfuzyjnych może zmienić symptomatologię związaną z IVIG, szczególnie te objawy, które są najbardziej niepokojące u pacjenta z trombocytopenią i zagrożonego krwotokiem krwotocznym. Zaplanowane podanie po infuzji acetaminofenu i difenhydraminy może zmniejszyć częstość występowania niepokojących objawów u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, a następnie zmniejszyć potrzebę powrotu do opieki medycznej, gdzie często przeprowadza się dodatkowe badania laboratoryjne i obrazowe w celu dalszej oceny krwotoku śródmózgowego. Zdolność rutynowego leczenia poinfuzyjnego do zmniejszenia częstości zdarzeń niepożądanych i późniejszego powrotu do opieki medycznej nie została jeszcze zbadana u pacjentów z ITP.

Nie wiadomo, czy rodziny dzieci z pierwotną małopłytkowością immunologiczną są chętne do udziału w badaniu klinicznym mającym na celu ocenę skutków i potencjalnych korzyści wynikających z zaplanowanego wlewu. Ponadto nie wiadomo, w jakim stopniu można osiągnąć przestrzeganie zaplanowanych leków poinfuzyjnych. W celu ustalenia, czy możliwe jest włączenie do badania i przestrzeganie zaleceń, badacze planują przeprowadzić całoroczne badanie wykonalności u pacjentów, u których wskazane jest IVIG w leczeniu objawów krwawienia i/lub ryzyka związanego z ITP (ryc. 2). Wyniki tego studium wykonalności pozwolą ocenić możliwość pomyślnego przeprowadzenia przyszłych porównawczych randomizowanych prób kontrolnych (RCT). To jednoramienne studium wykonalności w porównaniu z danymi historycznymi Centrum Hematologii Dziecięcej w Teksasie dostarczy również wstępnych danych klinicznych dotyczących wskaźników powrotu do opieki medycznej i dodatkowych interwencji medycznych. Dalsze RCT będą miały kluczowe znaczenie dla ustalenia, czy liczba pacjentów, którzy muszą wrócić pod opiekę i przejść dalsze badania, może zostać zmniejszona dzięki zaplanowanemu schematowi przyjmowania leków poinfuzyjnych. Dane te będą stanowić podstawę przyszłych wytycznych dotyczących praktyki klinicznej.