Post-IVIG-Medikamente bei Kindern mit Immunthrombozytopenie

Die Immunthrombozytopenie (ITP) ist die häufigste erworbene Immunzytopenie im Kindesalter und betrifft 4-6 von 100.000 Kindern. Die Pathophysiologie der ITP ist hochkomplex und noch nicht vollständig verstanden. Akzeptierte Mechanismen umfassen eine durch einen oft nicht identifizierten Auslöser verursachte Immundysregulation, die zur Bildung von Anti-Thrombozyten-Antikörpern und einer antikörpervermittelten retikuloendothelialen Clearance führt. Die zellvermittelte Blutplättchenzerstörung und Störung der T-Zell-Homöostase sind ebenfalls gut beschrieben. ITP ist auch durch eine beeinträchtigte Blutplättchenproduktion aufgrund einer Antikörperwirkung im Knochenmark und nachfolgende ultrastrukturelle Anomalien der Megakaryozyten gekennzeichnet.

Kinder mit ITP weisen im Allgemeinen einen plötzlichen Beginn der Symptome auf. Die Blutungsneigung ist unterschiedlich, aber bei der überwiegenden Mehrheit der Kinder treten kutane Blutungssymptome auf, einschließlich Blutergüsse und Petechien. Bei bis zu 20 % der Patienten entwickeln sich stärkere Blutungen, die von ausgedehnten oralen Blutungen, gastrointestinalen Blutungen, Menorrhagie oder anderen signifikanten Blutungen reichen, die einen dringenden medizinischen Eingriff erfordern.8 Intrakranielle Blutungen (ICH), die gefürchtetste und verheerendste Komplikation der ITP, treten bei etwa 0,5 % der pädiatrischen Patienten auf. Der Blutungsphänotyp kann zum Zeitpunkt der Diagnose nicht zuverlässig vorhergesagt werden. Bei Kindern mit Schleimhautblutungen oder schwereren Blutungen ist eine Behandlung indiziert, um eine rasche Hämostase durch Erhöhung der Thrombozytenzahl zu erreichen. Intravenöses Immunglobulin (IVIG) ist ein häufig verwendetes Mittel der ersten Wahl, um Blutungssymptome zu reduzieren und die Blutplättchenzahl innerhalb von 24 bis 48 Stunden nach der Verabreichung auf einen hämostatischen Bereich zu verbessern. Der Wirkungsmechanismus von IVIG bei ITP ist derzeit unvollständig verstanden und beinhaltet wahrscheinlich mehrere immunmodulatorische Mechanismen. Frühere Daten deuten darauf hin, dass IVIG über die Blockade von Fc-Rezeptoren auf Fresszellen innerhalb des retikuloendothelialen Systems zu einem Anstieg der Blutplättchenzahl führt. Eine andere Hypothese legt nahe, dass IVIG die Expression des inhibitorischen IgG-Fc-Rezeptors 2B, der durch das FCGR2B-Gen codiert wird, hochreguliert, was zu einer verringerten zellvermittelten Zerstörung und einer verringerten Produktion von Anti-Thrombozyten-Antikörpern führt.14 Nach Verabreichung von IVIG wird bei etwa 75 % der Kinder mit ITP eine Verbesserung der klinischen Blutung und ein damit verbundener Anstieg der Thrombozytenzahl beobachtet

IVIG ist ein polyklonales Antikörperpräparat, das je nach verwendetem Präparat aus gepooltem Spenderplasma von 15.000 bis 60.000 Spendern entwickelt wurde. Die Sicherheit und Wirksamkeit von IVIG bei Patienten mit ITP wurde in mehreren klinischen Studien nachgewiesen, und IVIG gilt als Erstlinientherapie für die Behandlung von Kindern mit ITP. Insgesamt wird IVIG von Patienten mit einem Spektrum von Erkrankungen gut vertragen. Die Mehrzahl der gemeldeten Nebenwirkungen sind leicht, vorübergehend und infusionsbedingt. Die am häufigsten gemeldeten unmittelbaren Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Fieber, Übelkeit/Erbrechen, Unwohlsein, Rückenschmerzen, Hitzewallungen und Schüttelfrost. Im Vergleich zu anderen Patientenpopulationen, die IVIG erhalten, tragen Patienten mit ITP das einzigartige Risiko einer intrakraniellen Blutung aufgrund einer schweren Thrombozytopenie. Leichte Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen und Übelkeit/Erbrechen können leicht auf die kürzlich erfolgte IVIG-Verabreichung in Populationen ohne Thrombozytopenie zurückgeführt werden. Diese Symptome überschneiden sich jedoch mit den Vorboten einer intrakraniellen Blutung, die aufgrund der hohen Morbidität und Mortalität bei Patienten mit ITP nicht unerkannt bleiben dürfen. Um den Prozentsatz der Patienten zu verringern, bei denen diese unmittelbaren, infusionsbedingten Symptome auftreten, werden Patienten mit ITP in den meisten pädiatrischen Zentren vor der IVIG-Infusion routinemäßig mit einer Einzeldosis Paracetamol und Diphenhydramin vorbehandelt.21 Die Medikationsschemata nach der Infusion unterscheiden sich jedoch zwischen Anbietern und pädiatrischen Zentren und verwenden häufig Paracetamol und Diphenhydramin, wenn diese Symptome auftreten.

Die maximale IgG-Konzentration nach IVIG-Gabe tritt 24–48 Stunden nach der Infusion in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) auf. Die häufigen Symptome Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen erreichen in dieser Zeit oft ihren Höhepunkt, wenn die meisten Patienten bereits aus der medizinischen Versorgung entlassen wurden. Kopfschmerzen und damit verbundene Übelkeit/Erbrechen sind besonders besorgniserregend bei Patienten mit ITP angesichts des Risikos einer ICB und der Überschneidung von Symptomen bei der Vorstellung. Aseptische Meningitis, eine seltene und schwerwiegende Nebenwirkung nach einer IVIG-Infusion, äußert sich in Kopfschmerzen, Übelkeit/Erbrechen, Nackensteifigkeit und Fieber. Es wird angenommen, dass die Entwicklung einer aseptischen Meningitis dosisabhängig ist, und es wurde festgestellt, dass sie bei Patienten, die an Migräne leiden, gehäuft auftritt.

Im Texas Children's Hospital erhalten die meisten Kinder, denen IVIG verschrieben wurde, Gamunex-C, das bei 30-50 % der Patienten Kopfschmerzen verursacht. Zu Beginn der Symptome bleiben die Patienten typischerweise schwer thrombozytopenisch und haben das höchste Risiko einer ICB. Viele dieser Patienten werden Symptome entwickeln, die schwer genug sind, um eine Rückkehr zur medizinischen Versorgung, zusätzliche Laboruntersuchungen und eine Computertomographie (CT) des Kopfes zum Ausschluss einer ICB erforderlich zu machen. Daten des Texas Children's Hematology Center zeigen, dass 28 % der 473 IVIG-Infusionen, die Patienten wegen ITP zwischen 2010 und 2016 verabreicht wurden, zu Kopfschmerzen oder Übelkeit/Erbrechen führten. Siebenundsiebzig Prozent (103/133) dieser Infusionen führten dazu, dass der Patient Symptome entwickelte, die so schwerwiegend waren, dass eine Neubewertung durch einen medizinischen Dienstleister erforderlich war. Nachfolgende dringende Besuche sind oft mit erheblichen Kosten verbunden. Von den 133 Infusionen, die zu Kopfschmerzen und/oder Übelkeit/Erbrechen führten, erforderten 45 % (60/133) zusätzliche Laborarbeit und 27 % (36/133) eine Bildgebung mittels CT, um eine ICB auszuschließen (siehe Abbildung 1 in das vollständige Protokoll). Diese 36 Patienten, die dringend Kopf-CTs benötigten, machen 7,6 % aller IVIG-Infusionen aus, die zwischen 2010 und 2016 wegen ITP verabreicht wurden (American Society of Hematology Conference Abstract 2018; weitere Kohortendatenanalyse in Bearbeitung).

Die Ätiologie dieser neurologischen IVIG-assoziierten unerwünschten Ereignisse ist nicht gut verstanden. Derzeit wird die Hypothese aufgestellt, dass Symptome des Zentralnervensystems (ZNS), die von Kopfschmerzen bis hin zu aseptischer Meningitis nach IVIG-Verabreichung reichen, ein Spektrum von Symptomen darstellen können, die auf eine IgG-vermittelte meningeale Entzündung zurückzuführen sind. Diese Hypothese basiert auf der Analyse von Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) bei Patienten, die nach IVIG eine aseptische Meningitis entwickelten. CSF zeigte das Vorhandensein von allogenem IgG sowie Pleozytose mit vorherrschenden Neutrophilen. Da die Pathophysiologie, die der Entwicklung dieser unerwünschten Ereignisse zugrunde liegt, derzeit nicht vollständig verstanden ist, ist es sinnvoll, die sicheren pädiatrischen Medikamente, die bereits in Prämedikationsschemata eingesetzt werden, zu testen. Aus diesem Grund schlagen die Forscher die Verwendung von Paracetamol und Diphenhydramin für das Medikationsschema nach der IVIG-Infusion vor.

Derzeit gibt es keine evidenzbasierte Leitlinie für die Verabreichung prophylaktischer Medikamente nach IVIG-Infusionen, da diese spezifischen IVIG-Nebenwirkungen bei Patienten ohne Thrombozytopenie weniger besorgniserregend sind. Die klinischen Praxisrichtlinien der American Society of Hematology ITP von 2011 ergaben keine ausreichenden Beweise, um eine routinemäßige Prämedikation vor IVIG zu empfehlen oder abzulehnen. Die neu veröffentlichten Leitlinien von 2019 weisen darauf hin, dass Kopfschmerzen besonders problematisch sein können, empfehlen jedoch keine spezifische Vermeidungsstrategie. Während Anbieter häufig eine Prämedikation vornehmen, sind die Medikationspraktiken nach der Infusion vollständig arztabhängig und beinhalten häufig die Verwendung von Paracetamol und Diphenhydramin, wenn Symptome auftreten. Die Forscher gehen von der Hypothese aus, dass ein alternativer Ansatz für Post-Infusions-Praktiken die IVIG-bezogene Symptomatik verändern könnte, insbesondere jene Symptome, die bei einem Patienten mit Thrombozytopenie und einem Risiko für ICB am alarmierendsten sind. Eine geplante Medikation nach der Infusion mit Paracetamol und Diphenhydramin kann die Rate besorgniserregender Symptome bei Patienten mit ITP verringern und in der Folge die Notwendigkeit verringern, zur medizinischen Versorgung zurückzukehren, wo häufig zusätzliche Labor- und Bildgebungsuntersuchungen durchgeführt werden, um eine ICH weiter zu beurteilen. Die Fähigkeit der routinemäßigen Medikation nach der Infusion, die Rate unerwünschter Ereignisse und die anschließende Rückkehr zur medizinischen Versorgung zu verringern, muss bei Patienten mit ITP noch untersucht werden.

Es ist nicht bekannt, ob Familien von Kindern mit ITP bereit sind, an einer klinischen Studie teilzunehmen, um die Wirkungen und potenziellen Vorteile einer planmäßigen Nachinfusion zu bewerten. Darüber hinaus ist nicht bekannt, inwieweit die Einhaltung der geplanten Postinfusionsmedikation erreicht werden kann. Um festzustellen, ob eine Aufnahme und Adhärenz erreicht werden können, planen die Prüfärzte die Durchführung einer einjährigen Machbarkeitsstudie bei Patienten, bei denen IVIG zur Behandlung von Blutungssymptomen und/oder Risiken im Zusammenhang mit ITP indiziert ist (Abbildung 2). Die Ergebnisse dieser Machbarkeitsstudie werden die Fähigkeit bewerten, zukünftige vergleichende randomisierte Kontrollstudien (RCTs) erfolgreich durchzuführen. Diese einarmige Machbarkeitsstudie mit Vergleich zu historischen Daten des Texas Children's Hematology Center wird auch vorläufige klinische Daten bezüglich der Rücklaufquoten zur medizinischen Versorgung und zu zusätzlichen medizinischen Eingriffen liefern. Weitere RCTs werden von entscheidender Bedeutung sein, um festzustellen, ob die Anzahl der Patienten, die zur Behandlung zurückkehren und sich weiteren Tests unterziehen müssen, mit einem planmäßigen Medikationsschema nach der Infusion verringert werden kann. Diese Daten werden zukünftige Richtlinien für die klinische Praxis informieren.