면역성 혈소판감소증이 있는 소아에서 IVIG 약물 투여 후

면역성 혈소판감소증(ITP)은 소아기의 가장 흔한 후천성 면역성 혈소판감소증으로, 100,000명의 어린이 중 4-6명에게 영향을 미칩니다. ITP의 병리생리학은 매우 복잡하고 불완전하게 이해됩니다. 허용되는 메커니즘에는 항혈소판 항체 형성 및 항체 매개 세망내피 제거로 이어지는 종종 확인되지 않은 트리거로 인한 면역 조절 장애가 포함됩니다. 세포 매개 혈소판 파괴 및 T 세포 항상성의 파괴도 잘 설명되어 있습니다. ITP는 또한 골수에서의 항체 효과로 인한 혈소판 생성 장애 및 후속 거핵세포 미세구조 이상을 특징으로 합니다.

ITP가 있는 어린이는 일반적으로 증상이 갑자기 나타납니다. 출혈 경향은 다양하지만 대부분의 어린이는 멍과 점상출혈을 포함한 피부 출혈 증상을 경험할 것입니다. 광범위한 구강 출혈, 위장관 출혈, 월경과다증 또는 긴급한 의료 개입이 필요한 기타 심각한 출혈에 이르는 광범위한 출혈이 환자의 최대 20%에서 발생합니다.8 ITP의 가장 두렵고 파괴적인 합병증인 두개내 출혈(ICH)은 소아 환자의 약 0.5%에서 발생합니다. 출혈 표현형은 진단 시 안정적으로 예측할 수 없습니다. 점막 또는 더 심각한 출혈이 있는 어린이의 경우 혈소판 수를 증가시켜 신속한 지혈을 달성하는 치료가 필요합니다. IVIG(정맥 면역글로불린)는 투여 후 24-48시간 이내에 출혈 증상을 줄이고 혈소판 수를 지혈 범위로 개선하기 위해 일반적으로 사용되는 1차 약제입니다. ITP에서 IVIG의 작용 메커니즘은 현재 불완전하게 이해되고 있으며 여러 면역 조절 메커니즘을 포함할 가능성이 있습니다. 이전 데이터는 IVIG가 세망내피계 내의 식세포에서 Fc 수용체의 차단을 통해 혈소판 수의 증가를 가져온다고 제안했습니다. 또 다른 가설은 IVIG가 FCGR2B 유전자에 의해 암호화된 억제성 IgG Fc 수용체 2B의 발현을 상향 조절하여 세포 매개 파괴를 감소시키고 항혈소판 항체 생산을 감소시킨다는 것입니다.14 IVIG 투여 후, ITP가 있는 어린이의 약 75%에서 임상적 출혈의 개선 및 관련 혈소판 수의 증가가 나타납니다.

IVIG는 사용되는 준비물에 따라 15,000명에서 60,000명의 기증자에서 풀링된 기증자 혈장에서 개발된 다클론 항체 제제입니다. ITP 환자에서 IVIG의 안전성과 효능은 여러 임상 시험에서 입증되었으며 IVIG는 ITP가 있는 어린이 치료를 위한 1차 요법으로 간주됩니다. 전반적으로 IVIG는 다양한 질병을 가진 환자들에게 잘 견딥니다. 보고된 부작용의 대부분은 경미하고 일시적이며 주입과 관련이 있습니다. 가장 흔하게 보고되는 즉각적인 이상반응은 두통, 발열, 메스꺼움/구토, 불쾌감, 요통, 홍조 및 오한을 포함합니다. IVIG를 받는 다른 환자 집단과 비교하여 ITP 환자는 심각한 혈소판 감소증으로 인한 두개내 출혈의 독특한 위험이 있습니다. 두통 및 메스꺼움/구토와 같은 경미한 부작용은 비혈소판 감소 인구에서 최근 IVIG 투여로 인해 쉽게 발생할 수 있습니다. 그러나 이러한 증상은 높은 이환율과 사망률로 인해 ITP 환자에서 진단되지 않은 상태로 진행되어야 하는 두개내 출혈의 예고 증상과 겹칩니다. 이러한 즉각적인 주입 관련 증상을 경험하는 환자의 비율을 줄이기 위해 대부분의 소아과 센터에서 ITP 환자는 IVIG 주입 전에 아세트아미노펜과 디펜히드라민의 단일 용량으로 일상적으로 사전 투약됩니다.21 그러나 주입 후 약물 요법은 공급자와 소아과 센터에 따라 다르며 이러한 증상이 발생할 때 아세트아미노펜과 디펜히드라민을 자주 사용합니다.

IVIG 투여 후 최고 IgG 농도는 주입 후 24-48시간 사이에 뇌척수액(CSF)에서 발생합니다. 두통, 메스꺼움 및 구토와 같은 일반적인 현상은 대부분의 환자가 이미 의료 서비스에서 퇴원한 이 시기에 종종 최고조에 달합니다. 두통 및 관련 메스꺼움/구토는 ICH의 위험과 발현 시 증상의 중첩을 고려할 때 ITP 환자에서 특히 걱정됩니다. 무균성 수막염은 IVIG 주입 후 드물고 심각한 부작용으로 두통, 메스꺼움/구토, 목덜미 경직 및 발열을 나타냅니다. 무균성 뇌수막염의 발병은 용량 의존적인 것으로 가정되며 편두통을 앓는 환자 내에서 군집하는 것으로 나타났습니다.

Texas Children's Hospital에서 IVIG를 처방받은 대부분의 어린이들은 Gamunex-C를 투여받았고, 환자의 30-50%에서 두통이 발생했다고 보고되었습니다. 증상이 시작될 때 환자는 일반적으로 심각한 혈소판 감소 상태를 유지하고 ICH 위험이 가장 높습니다. 이 환자 중 다수는 ICH를 배제하기 위해 의료, 추가 실험실 연구 및 머리의 컴퓨터 단층 촬영(CT)으로 돌아가야 할 정도로 심각한 증상을 보일 것입니다. Texas Children's Hematology Center 데이터에 따르면 2010년에서 2016년 사이에 ITP 환자에게 투여된 473개의 IVIG 주입 중 28%에서 두통 또는 메스꺼움/구토가 보고되었습니다. 이러한 주입의 77%(103/133)는 환자가 의료 제공자의 재평가를 야기할 정도로 충분히 심각한 증상을 나타내었습니다. 후속 긴급 방문에는 종종 상당한 비용이 듭니다. 두통 및/또는 메스꺼움/구토가 보고된 133건의 주입 중 45%(60/133)는 추가 실험실 작업이 필요했고 27%(36/133)는 ICH를 배제하기 위해 CT를 통한 이미징이 필요했습니다. 전체 프로토콜). 긴급 머리 CT가 필요한 이 36명의 환자는 2010년과 2016년 사이에 ITP에 대해 투여된 모든 IVIG 주입의 7.6%를 나타냅니다(미국 혈액학회 초록 2018; 추가 코호트 데이터 분석 진행 중).

이러한 신경학적 IVIG 관련 부작용의 원인은 잘 알려져 있지 않습니다. 현재 IVIG 투여 후 두통에서 무균성 수막염에 이르는 중추신경계(CNS) 증상이 IgG 매개 수막 염증에 이차적인 증상의 스펙트럼을 나타낼 수 있다는 가설이 있습니다. 이 가설은 IVIG 후 무균성 수막염이 발병한 환자의 뇌척수액(CSF) 분석을 기반으로 합니다. CSF는 호중구가 우세한 pleocytosis뿐만 아니라 allogeneic IgG의 존재를 입증했습니다. 이러한 이상 반응의 발생 원인이 되는 병리생리학이 현재 완전히 이해되지 않았기 때문에 사전 투약 요법에 이미 사용된 안전한 소아과 약물을 시험하는 것이 합리적입니다. 이러한 이유로 연구자들은 IVIG 주입 후 약물 요법에 아세트아미노펜과 디펜히드라민의 사용을 제안합니다.

현재, 이러한 특정 IVIG 부작용은 비혈소판감소증 환자에서 덜 우려되기 때문에 IVIG 주입 후 예방적 약물 투여에 대한 증거 기반 지침은 존재하지 않습니다. 2011년 American Society of Hematology ITP Clinical Practice Guidelines에서는 IVIG 이전에 일상적인 사전 투약을 권장하거나 반대할 증거가 불충분함을 발견했습니다. 새로 발표된 2019년 가이드라인에서는 두통이 특히 문제가 될 수 있지만 구체적인 예방 전략을 권장하지는 않습니다. 공급자는 종종 사전 투약을 하지만 사후 주입 투약 관행은 전적으로 의사에 의존하며 증상이 발생할 때 종종 아세트아미노펜과 디펜히드라민을 사용합니다. 연구자들은 주입 후 관행에 대한 대체 접근 방식이 IVIG 관련 증상, 특히 혈소판 감소증이 있고 ICH 위험이 있는 환자에서 가장 놀라운 증상을 변경할 수 있다고 가정합니다. 아세트아미노펜 및 디펜히드라민을 사용한 계획된 주입 후 약물은 ITP 환자의 걱정스러운 증상의 비율을 감소시킬 수 있으며, 이후 ICH에 대한 추가 평가를 위해 추가 실험실 및 영상 연구가 종종 수행되는 의료 서비스로 돌아갈 필요성을 줄일 수 있습니다. 유해 사례의 비율을 감소시키고 후속 의료로의 복귀를 감소시키는 일상적인 주입 후 약물의 능력은 ITP 환자에서 아직 연구되지 않았습니다.

ITP가 있는 어린이의 가족이 예정된 주입 후 효과 및 잠재적 이점을 평가하기 위해 임상 시험에 등록할 의향이 있는지 여부는 알 수 없습니다. 또한 예정된 주입 후 약물을 어느 정도 준수할 수 있는지는 알 수 없습니다. 등록 및 순응도를 달성할 수 있는지 확인하기 위해 조사관은 출혈 증상 및/또는 ITP와 관련된 위험의 치료를 위해 IVIG가 표시된 환자에서 1년 동안 타당성 연구를 수행할 계획입니다(그림 2). 이 타당성 연구의 결과는 향후 비교 무작위 대조 시험(RCT)을 성공적으로 수행할 수 있는 능력을 평가할 것입니다. Texas Children's Hematology Center 과거 데이터와 비교한 이 단일 부문 타당성 연구는 또한 의료 서비스 및 추가 의료 개입 비율에 대한 예비 임상 데이터를 제공할 것입니다. 계획된 주입 후 약물 요법으로 치료를 받고 추가 검사를 받아야 하는 환자의 수를 줄일 수 있는지 여부를 결정하기 위해 추가 RCT가 중요합니다. 이 데이터는 향후 임상 진료 지침을 알려줄 것입니다.