Medicação pós IVIG em crianças com trombocitopenia imune

A trombocitopenia imune (PTI) é a citopenia imune adquirida mais comum na infância, afetando 4-6 em 100.000 crianças. A fisiopatologia da PTI é altamente complexa e incompletamente compreendida. Mecanismos aceitos incluem desregulação imunológica causada por um gatilho muitas vezes não identificado, levando à formação de anticorpos antiplaquetários e depuração reticuloendotelial mediada por anticorpos. A destruição de plaquetas mediada por células e a interrupção da homeostase das células T também são bem descritas. A ITP também é caracterizada por produção de plaquetas prejudicada devido ao efeito do anticorpo na medula óssea e subseqüentes anormalidades ultraestruturais dos megacariócitos.

As crianças com PTI geralmente apresentam um início súbito dos sintomas. A tendência de sangramento é variável, mas a grande maioria das crianças apresentará sintomas de sangramento cutâneo, incluindo hematomas e petéquias. Sangramento mais extenso variando de sangramento oral extenso, sangramento gastrointestinal, menorragia ou outro sangramento significativo que necessite de intervenção médica urgente se desenvolve em até 20% dos pacientes.8 A hemorragia intracraniana (HIC), a complicação mais temida e devastadora da PTI, ocorre em aproximadamente 0,5% dos pacientes pediátricos. O fenótipo hemorrágico não pode ser previsto de forma confiável no momento do diagnóstico. Em crianças que apresentam sangramento mucoso ou mais significativo, o tratamento é indicado para obter hemostasia rápida por aumento da contagem de plaquetas. A imunoglobulina intravenosa (IVIG) é um agente de primeira linha comumente utilizado para reduzir os sintomas hemorrágicos e melhorar a contagem de plaquetas para uma faixa hemostática dentro de 24 a 48 horas após a administração. O mecanismo de ação da IVIG na PTI é atualmente pouco compreendido e provavelmente envolve múltiplos mecanismos imunomoduladores. Dados anteriores sugeriram que IVIG leva a um aumento na contagem de plaquetas por meio do bloqueio de receptores Fc em células fagocíticas dentro do sistema reticuloendotelial. Outra hipótese sugere que a IVIG regula positivamente a expressão do receptor IgG Fc inibitório 2B codificado pelo gene FCGR2B, levando assim à diminuição da destruição mediada por células e diminuição da produção de anticorpos antiplaquetários.14 Após a administração de IVIG, uma melhora no sangramento clínico e um aumento associado na contagem de plaquetas são observados em aproximadamente 75% das crianças com PTI

IVIG é uma preparação de anticorpo policlonal desenvolvida a partir de plasma de doadores agrupados de 15.000 a 60.000 doadores, dependendo da preparação utilizada. A segurança e a eficácia da IVIG em pacientes com PTI foram demonstradas em vários ensaios clínicos, e a IVIG é considerada uma terapia de primeira linha para o tratamento de crianças com PTI. No geral, IVIG é bem tolerado em pacientes com um espectro de doenças. A maioria dos eventos adversos relatados são leves, transitórios e relacionados à infusão. Os eventos adversos imediatos mais comumente relatados incluem dor de cabeça, febre, náusea/vômito, mal-estar, dor nas costas, rubor e calafrios. Em comparação com outras populações de pacientes que recebem IVIG, os pacientes com PTI apresentam o risco único de hemorragia intracraniana devido à trombocitopenia profunda. Efeitos colaterais leves, como dor de cabeça e náuseas/vômitos, podem ser facilmente atribuídos à administração recente de IVIG em populações não trombocitopênicas. No entanto, esses sintomas se sobrepõem aos sintomas de uma hemorragia intracraniana que, devido à alta morbidade e mortalidade, não deve ser diagnosticada em pacientes com PTI. Para diminuir a porcentagem de pacientes que apresentam esses sintomas imediatos associados à infusão, os pacientes com ITP na maioria dos centros pediátricos são pré-medicados rotineiramente com uma dose única de acetaminofeno e difenidramina antes da infusão de IVIG.21 No entanto, os regimes de medicação pós-infusão diferem entre os provedores e centros pediátricos e frequentemente utilizam paracetamol e difenidramina quando esses sintomas surgem.

A concentração máxima de IgG após a administração de IVIG ocorre no líquido cefalorraquidiano (LCR) entre 24-48 horas após a infusão. Os eventos comuns de cefaléia, náusea e vômito geralmente atingem o pico durante esse período, quando a maioria dos pacientes já recebeu alta dos cuidados médicos. Cefaleia e náuseas/vômitos associados são particularmente preocupantes em pacientes com PTI devido ao risco de HIC e sobreposição de sintomas na apresentação. A meningite asséptica, um evento adverso raro e grave após a infusão de IVIG, apresenta cefaléia, náuseas/vômitos, rigidez de nuca e febre. Supõe-se que o desenvolvimento de meningite asséptica seja dependente da dose e foi observado que se agrupa em pacientes que sofrem de enxaquecas.

No Texas Children's Hospital, a maioria das crianças prescritas IVIG recebem Gamunex-C, que tem uma incidência relatada de dor de cabeça em 30-50% dos pacientes. No início dos sintomas, os pacientes geralmente permanecem gravemente trombocitopênicos e com maior risco de HIC. Muitos desses pacientes desenvolverão sintomas graves o suficiente para exigir retorno ao atendimento médico, estudos laboratoriais adicionais e tomografia computadorizada (TC) da cabeça para descartar HIC. Os dados do Centro de Hematologia Infantil do Texas revelam que 28% das 473 infusões de IVIG administradas a pacientes para PTI entre 2010 e 2016 resultaram em relato de dor de cabeça ou náusea/vômito. Setenta e sete por cento (103/133) dessas infusões resultaram no paciente desenvolvendo sintomas suficientemente graves para causar uma reavaliação por um médico. Visitas urgentes subseqüentes geralmente têm um custo significativo. Das 133 infusões que resultaram em relato de dor de cabeça e/ou náusea/vômito, 45% (60/133) exigiram exames laboratoriais adicionais e 27% (36/133) exigiram imagens por TC para descartar HIC (consulte a Figura 1 em o protocolo completo). Esses 36 pacientes que necessitaram de TCs de cabeça urgentes representam 7,6% de todas as infusões de IVIG administradas para PTI entre 2010 e 2016 (American Society of Hematology Conference Abstract 2018; análise adicional de dados de coorte em andamento).

A etiologia desses eventos adversos neurológicos associados ao IVIG não é bem compreendida. Atualmente, existe a hipótese de que os sintomas do sistema nervoso central (SNC), variando de dor de cabeça a meningite asséptica após a administração de IVIG, possam representar um espectro de sintomas secundários à inflamação meníngea mediada por IgG. Esta hipótese é baseada na análise do líquido cefalorraquidiano (LCR) em pacientes que desenvolveram meningite asséptica após IVIG. O LCR demonstrou a presença de IgG alogênica, bem como pleocitose com predominância de neutrófilos. Como a fisiopatologia subjacente ao desenvolvimento desses eventos adversos não é totalmente compreendida, é razoável testar os medicamentos pediátricos seguros que já são empregados em regimes de pré-medicação. É por esta razão que os investigadores propõem o uso de acetaminofeno e difenidramina para o regime de medicação pós-infusão de IVIG.

Atualmente, não existe nenhuma diretriz baseada em evidências para a administração de medicamentos profiláticos após infusões de IVIG, pois esses efeitos colaterais específicos do IVIG são menos preocupantes em pacientes não trombocitopênicos. As Diretrizes de Prática Clínica ITP da Sociedade Americana de Hematologia de 2011 encontraram evidências insuficientes para recomendar ou se opor à pré-medicação de rotina antes da IVIG. As Diretrizes de 2019 recém-lançadas observam que a dor de cabeça pode ser particularmente problemática, mas não recomendam uma estratégia específica de prevenção. Embora os provedores geralmente pré-medicem, as práticas de medicação pós-infusão dependem inteiramente do médico e frequentemente envolvem o uso de acetaminofeno e difenidramina à medida que os sintomas surgem. Os investigadores levantam a hipótese de que uma abordagem alternativa às práticas pós-infusão pode alterar a sintomatologia relacionada à IVIG, particularmente os sintomas mais alarmantes em um paciente com trombocitopenia e com risco de HIC. A medicação pós-infusão programada com acetaminofeno e difenidramina pode diminuir a taxa de sintomas preocupantes em pacientes com PTI e, subsequentemente, diminuir a necessidade de retornar aos cuidados médicos, onde estudos laboratoriais e de imagem adicionais são frequentemente realizados para avaliar melhor a HIC. A capacidade da medicação pós-infusão de rotina para diminuir a taxa de eventos adversos e subsequente retorno ao atendimento médico ainda não foi estudada em pacientes com PTI.

Não se sabe se as famílias de crianças com ITP estão dispostas a se inscrever em um ensaio clínico para avaliar os efeitos e benefícios potenciais da pós-infusão programada. Além disso, não se sabe até que ponto a adesão à medicação pós-infusão programada pode ser alcançada. A fim de determinar se a inscrição e adesão podem ser alcançadas, os investigadores planejam realizar um estudo de viabilidade de um ano em pacientes nos quais a IVIG é indicada para tratamento de sintomas hemorrágicos e/ou risco associado à PTI (Figura 2). Os resultados deste estudo de viabilidade avaliarão a capacidade de conduzir com sucesso futuros ensaios comparativos randomizados de controle (RCTs). Este estudo de viabilidade de braço único em comparação com os dados históricos do Texas Children's Hematology Center também fornecerá dados clínicos preliminares sobre as taxas de retorno aos cuidados médicos e intervenções médicas adicionais. RCTs adicionais serão críticos para determinar se o número de pacientes que devem retornar aos cuidados e passar por mais testes pode ser reduzido com um regime de medicação pós-infusão programado. Esses dados informarão futuras diretrizes de prática clínica.