Medicamentos posteriores a la IVIG en niños con trombocitopenia inmunitaria

La trombocitopenia inmune (PTI) es la citopenia inmune adquirida más común en la infancia y afecta a 4-6 de cada 100 000 niños. La fisiopatología de la PTI es muy compleja y no se conoce por completo. Los mecanismos aceptados incluyen la desregulación inmunitaria causada por un desencadenante a menudo no identificado que conduce a la formación de anticuerpos antiplaquetarios y al aclaramiento reticuloendotelial mediado por anticuerpos. La destrucción de plaquetas mediada por células y la interrupción de la homeostasis de las células T también están bien descritas. La PTI también se caracteriza por una producción alterada de plaquetas debido al efecto de los anticuerpos en la médula ósea y las subsiguientes anomalías ultraestructurales de los megacariocitos.

Los niños con PTI generalmente se presentan con una aparición repentina de síntomas. La tendencia al sangrado es variable, pero la gran mayoría de los niños experimentarán síntomas de sangrado cutáneo, incluidos hematomas y petequias. En hasta el 20 % de los pacientes se desarrolla un sangrado más extenso que va desde sangrado oral extenso, sangrado gastrointestinal, menorragia u otro sangrado significativo que requiere una intervención médica urgente.8 La hemorragia intracraneal (HIC), la complicación más temida y devastadora de la PTI, ocurre en aproximadamente el 0,5 % de los pacientes pediátricos. El fenotipo hemorrágico no se puede predecir de forma fiable en el momento del diagnóstico. En los niños que presentan sangrado mucoso o más significativo, el tratamiento está indicado para lograr una hemostasia rápida mediante el aumento del recuento de plaquetas. La inmunoglobulina intravenosa (IVIG) es un agente de primera línea comúnmente utilizado para reducir los síntomas de sangrado y mejorar el recuento de plaquetas a un rango hemostático dentro de las 24 a 48 horas posteriores a la administración. El mecanismo de acción de la IVIG en la ITP no se conoce por completo en la actualidad y es probable que involucre múltiples mecanismos inmunomoduladores. Los datos anteriores sugirieron que la IVIG conduce a un aumento en el recuento de plaquetas a través del bloqueo de los receptores Fc en las células fagocíticas dentro del sistema reticuloendotelial. Otra hipótesis sugiere que la IVIG regula al alza la expresión del receptor inhibidor IgG Fc 2B codificado por el gen FCGR2B, lo que conduce a una disminución de la destrucción mediada por células y a una disminución de la producción de anticuerpos antiplaquetarios.14 Después de la administración de IVIG, se observa una mejora en el sangrado clínico y un aumento asociado en el recuento de plaquetas en aproximadamente el 75 % de los niños con PTI.

IVIG es una preparación de anticuerpos policlonales desarrollada a partir de plasma de donantes combinados de 15 000 a 60 000 donantes, según la preparación utilizada. La seguridad y eficacia de IVIG en pacientes con ITP se ha demostrado en múltiples ensayos clínicos, y IVIG se considera una terapia de primera línea para el tratamiento de niños con ITP. En general, la IVIG es bien tolerada en pacientes con un espectro de enfermedades. La mayoría de los eventos adversos informados son leves, transitorios y relacionados con la infusión. Los eventos adversos inmediatos informados con mayor frecuencia incluyen dolor de cabeza, fiebre, náuseas/vómitos, malestar general, dolor de espalda, sofocos y escalofríos. En comparación con otras poblaciones de pacientes que reciben IVIG, los pacientes con PTI tienen un riesgo único de hemorragia intracraneal debido a una trombocitopenia profunda. Los efectos secundarios leves, como dolor de cabeza y náuseas/vómitos, pueden atribuirse fácilmente a la administración reciente de IVIG en poblaciones sin trombocitopenia. Sin embargo, estos síntomas se solapan con los síntomas precursores de una hemorragia intracraneal que, por su alta morbimortalidad, no debe pasar desapercibida en los pacientes con PTI. Para disminuir el porcentaje de pacientes que experimentan estos síntomas inmediatos asociados a la infusión, los pacientes con PTI en la mayoría de los centros pediátricos son premedicados de forma rutinaria con una dosis única de paracetamol y difenhidramina antes de la infusión de IVIG.21 Sin embargo, los regímenes de medicación posteriores a la infusión difieren entre los proveedores y los centros pediátricos y, con frecuencia, se utiliza paracetamol y difenhidramina cuando surgen estos síntomas.

La concentración máxima de IgG después de la administración de IVIG ocurre en el líquido cefalorraquídeo (LCR) entre 24 y 48 horas después de la infusión. Los eventos comunes de dolor de cabeza, náuseas y vómitos a menudo alcanzan su punto máximo durante este tiempo, cuando la mayoría de los pacientes ya han sido dados de alta de la atención médica. El dolor de cabeza y las náuseas/vómitos asociados son particularmente preocupantes en pacientes con PTI dado el riesgo de HIC y la superposición de síntomas en la presentación. La meningitis aséptica, un evento adverso raro y grave después de la infusión de IVIG, se presenta con dolor de cabeza, náuseas/vómitos, rigidez de nuca y fiebre. Se supone que el desarrollo de meningitis aséptica depende de la dosis y se ha observado que se agrupa en pacientes que sufren de migrañas.

En el Texas Children's Hospital, la mayoría de los niños a los que se les receta IVIG reciben Gamunex-C, que tiene una incidencia informada de dolor de cabeza en el 30-50% de los pacientes. Al inicio de los síntomas, los pacientes suelen permanecer gravemente trombocitopénicos y con el mayor riesgo de HIC. Muchos de estos pacientes desarrollarán síntomas lo suficientemente graves como para necesitar regresar a la atención médica, estudios de laboratorio adicionales y tomografía computarizada (TC) de la cabeza para descartar HIC. Los datos del Texas Children's Hematology Center revelan que el 28 % de las 473 infusiones de IVIG administradas a pacientes con PTI entre 2010 y 2016 resultaron en el informe de dolor de cabeza o náuseas/vómitos. El setenta y siete por ciento (103/133) de estas infusiones dieron como resultado que el paciente desarrollara síntomas lo suficientemente graves como para provocar una reevaluación por parte de un proveedor médico. Las visitas urgentes subsiguientes a menudo conllevan un gasto significativo. De las 133 infusiones que resultaron en el informe de dolor de cabeza y/o náuseas/vómitos, el 45 % (60/133) requirió análisis de laboratorio adicionales y el 27 % (36/133) requirió imágenes mediante TC para descartar HIC (consulte la Figura 1 en el protocolo completo). Estos 36 pacientes que requirieron TC craneales urgentes representan el 7,6 % de todas las infusiones de IVIG administradas para la PTI entre 2010 y 2016 (Resumen de la conferencia de la Sociedad Estadounidense de Hematología 2018; análisis adicional de datos de cohortes en proceso).

La etiología de estos eventos adversos neurológicos asociados con la IVIG no se comprende bien. Actualmente se plantea la hipótesis de que los síntomas del sistema nervioso central (SNC) que van desde dolor de cabeza hasta meningitis aséptica después de la administración de IVIG pueden representar un espectro de síntomas secundarios a la inflamación meníngea mediada por IgG. Esta hipótesis se basa en el análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) en pacientes que desarrollaron meningitis aséptica después de la IVIG. El LCR demostró la presencia de IgG alogénica así como pleocitosis con predominio de neutrófilos. Dado que la fisiopatología que subyace al desarrollo de estos eventos adversos actualmente no se comprende por completo, es razonable probar los medicamentos pediátricos seguros que ya se emplean en los regímenes de premedicación. Es por esta razón que los investigadores proponen el uso de paracetamol y difenhidramina para el régimen de medicación de infusión posterior a la IVIG.

Actualmente, no existe una guía basada en evidencia para la administración de medicamentos profilácticos después de las infusiones de IVIG, ya que estos efectos secundarios específicos de IVIG son menos preocupantes en pacientes sin trombocitopenia. Las Pautas de práctica clínica para la PTI de la Sociedad Estadounidense de Hematología de 2011 no encontraron evidencia suficiente para recomendar u oponerse a la premedicación de rutina antes de la IVIG. Las Directrices de 2019 recientemente publicadas señalan que el dolor de cabeza puede ser particularmente problemático, sin embargo, no recomiendan una estrategia de evitación específica. Si bien los proveedores a menudo premedican, las prácticas de medicación posteriores a la infusión dependen completamente del médico y, con frecuencia, implican el uso de paracetamol y difenhidramina a medida que surgen los síntomas. Los investigadores plantean la hipótesis de que un enfoque alternativo a las prácticas posteriores a la infusión puede alterar la sintomatología relacionada con la IVIG, en particular los síntomas más alarmantes en un paciente con trombocitopenia y riesgo de HIC. La medicación posterior a la infusión programada con acetaminofeno y difenhidramina puede disminuir la tasa de síntomas preocupantes en pacientes con PTI y, posteriormente, disminuir la necesidad de regresar a la atención médica, donde a menudo se realizan estudios adicionales de laboratorio e imágenes para evaluar más a fondo la HIC. La capacidad de la medicación de rutina posterior a la infusión para disminuir la tasa de eventos adversos y el posterior regreso a la atención médica aún no se ha estudiado en pacientes con PTI.

Se desconoce si las familias de niños con PTI están dispuestas a inscribirse en un ensayo clínico para evaluar los efectos y beneficios potenciales de la posinfusión programada. Además, se desconoce hasta qué punto se puede lograr la adherencia a la medicación posterior a la infusión programada. Para determinar si se puede lograr la inscripción y el cumplimiento, los investigadores planean realizar un estudio de factibilidad de un año de duración en pacientes en los que la IVIG está indicada para el tratamiento de los síntomas hemorrágicos y/o el riesgo asociado con la PTI (Figura 2). Los resultados de este estudio de factibilidad evaluarán la capacidad de realizar con éxito futuros ensayos controlados aleatorios comparativos (ECA). Este estudio de factibilidad de un solo brazo en comparación con los datos históricos del Centro de Hematología del Texas Children's también proporcionará datos clínicos preliminares sobre las tasas de retorno a la atención médica e intervenciones médicas adicionales. Los ECA adicionales serán fundamentales para determinar si el número de pacientes que deben regresar a la atención y someterse a más pruebas puede reducirse con un régimen de medicación posterior a la infusión programado. Estos datos informarán las futuras guías de práctica clínica.