Post IVIG-medicinering hos barn med immun trombocytopeni

Immuntrombocytopeni (ITP) är den vanligaste förvärvade immuncytopenin i barndomen och drabbar 4-6 av 100 000 barn. Patofysiologin för ITP är mycket komplex och ofullständigt förstådd. Accepterade mekanismer inkluderar immun dysreglering orsakad av en ofta oidentifierad trigger som leder till bildning av anti-trombocytantikroppar och antikroppsmedierad retikuloendotelial clearance. Cellmedierad trombocytdestruktion och störning av T-cellshomeostas är också väl beskrivna. ITP kännetecknas också av försämrad trombocytproduktion på grund av antikroppseffekt i benmärgen och efterföljande megakaryocyt ultrastrukturella abnormiteter.

Barn med ITP uppträder vanligtvis med plötsliga symtom. Blödningstendensen varierar, men de allra flesta barn kommer att uppleva hudblödningssymtom inklusive blåmärken och petekier. Mer omfattande blödningar, allt från omfattande orala blödningar, gastrointestinala blödningar, menorragi eller andra betydande blödningar som kräver akut medicinsk intervention, utvecklas hos upp till 20 % av patienterna.8 Intrakraniell blödning (ICH), den mest fruktade och förödande komplikationen av ITP, förekommer hos cirka 0,5 % av de pediatriska patienterna. Blödningsfenotypen kan inte tillförlitligt förutsägas vid diagnos. Hos barn som uppvisar slemhinneblödning eller mer signifikant blödning är behandling indicerad för att uppnå snabb hemostas genom ökning av antalet blodplättar. Intravenöst immunglobulin (IVIG) är ett vanligt använt förstahandsmedel för att minska blödningssymtom och förbättra trombocytantalet till ett hemostatiskt område inom 24-48 timmar efter administrering. Verkningsmekanismen för IVIG i ITP är för närvarande ofullständigt förstådd och involverar sannolikt flera immunmodulerande mekanismer. Tidigare data har föreslagit att IVIG leder till en ökning av trombocytantalet via blockad av Fc-receptorer på fagocytiska celler i retikuloendotelsystemet. En annan hypotes tyder på att IVIG uppreglerar uttrycket av den hämmande IgG Fc-receptorn 2B som kodas av FCGR2B-genen, vilket leder till minskad cellmedierad förstörelse och minskad produktion av anti-trombocytantikroppar.14 Efter IVIG-administrering ses en förbättring av klinisk blödning och en associerad ökning av antalet trombocyter hos cirka 75 % av barnen med ITP

IVIG är ett polyklonalt antikroppspreparat utvecklat från poolad donatorplasma från 15 000 till 60 000 donatorer beroende på vilket preparat som används. Säkerheten och effekten av IVIG hos patienter med ITP har visats i flera kliniska prövningar, och IVIG anses vara en förstahandsterapi för behandling av barn med ITP. Totalt sett tolereras IVIG väl över patienter med ett spektrum av sjukdomar. Majoriteten av rapporterade biverkningar är milda, övergående och infusionsrelaterade. De vanligaste rapporterade omedelbara biverkningarna inkluderar huvudvärk, feber, illamående/kräkningar, sjukdomskänsla, ryggsmärtor, rodnad och frossa. I jämförelse med andra patientpopulationer som får IVIG, har patienter med ITP den unika risken för intrakraniell blödning på grund av djup trombocytopeni. Milda biverkningar som huvudvärk och illamående/kräkningar kan lätt tillskrivas nyligen administrering av IVIG i icke-trombocytopena populationer. Dessa symtom överlappar dock de förebådande symtomen på en intrakraniell blödning som på grund av hög sjuklighet och mortalitet inte får förbli odiagnostiserad hos patienter med ITP. För att minska andelen patienter som upplever dessa omedelbara, infusionsrelaterade symtom, förmedicineras patienter med ITP på de flesta pediatriska centra rutinmässigt med en enstaka dos av paracetamol och difenhydramin före IVIG-infusion.21 Emellertid skiljer sig behandlingsregimer efter infusion mellan vårdgivare och pediatriska centra och ofta används paracetamol och difenhydramin när dessa symtom uppstår.

Maximal IgG-koncentration efter IVIG-administrering inträffar i cerebrospinalvätskan (CSF) mellan 24-48 timmar efter infusion. De vanligaste händelserna med huvudvärk, illamående och kräkningar toppar ofta under denna tid, när de flesta patienter redan har skrivits ut från sjukvården. Huvudvärk och tillhörande illamående/kräkningar är särskilt oroande hos patienter med ITP med tanke på risken för ICH och överlappning av symtom vid uppkomsten. Aseptisk meningit, en sällsynt och allvarlig biverkning efter IVIG-infusion, ger huvudvärk, illamående/kräkningar, nackstyvhet och feber. Utvecklingen av aseptisk meningit antas vara dosberoende och har noterats samlas i patienter som lider av migrän.

På Texas Children's Hospital får de flesta barn som ordinerats IVIG Gamunex-C, som har en rapporterad förekomst av huvudvärk hos 30-50 % av patienterna. Vid början av symtomen förblir patienterna vanligtvis allvarligt trombocytopena och löper högst risk för ICH. Många av dessa patienter kommer att utveckla symtom som är tillräckligt allvarliga för att kräva återgång till medicinsk vård, ytterligare laboratoriestudier och datortomografi (CT) av huvudet för att utesluta ICH. Data från Texas Children's Hematology Center visar att 28 % av de 473 IVIG-infusioner som administrerades till patienter för ITP mellan 2010 och 2016 resulterade i en rapport om huvudvärk eller illamående/kräkningar. 77 procent (103/133) av dessa infusioner resulterade i att patienten utvecklade symtom som var tillräckligt allvarliga för att orsaka omvärdering av en läkare. Efterföljande akuta besök kostar ofta betydande kostnader. Av de 133 infusioner som resulterade i rapporten om huvudvärk och/eller illamående/kräkningar, krävde 45 % (60/133) ytterligare labbarbete och 27 % (36/133) krävde bildbehandling via CT för att utesluta ICH (se figur 1 i hela protokollet). Dessa 36 patienter som krävde brådskande huvud-CT representerar 7,6 % av alla IVIG-infusioner som administrerats för ITP mellan 2010 och 2016 (American Society of Hematology Conference Abstract 2018; ytterligare kohortdataanalys pågår).

Etiologin för dessa neurologiska IVIG-associerade biverkningar är inte väl förstått. Det antas för närvarande att symtom från centrala nervsystemet (CNS) som sträcker sig från huvudvärk till aseptisk meningit efter IVIG-administrering kan representera ett spektrum av symtom som är sekundära till IgG-medierad meningeal inflammation. Denna hypotes är baserad på cerebrospinalvätska (CSF) analys hos patienter som utvecklade aseptisk meningit efter IVIG. CSF visade närvaron av allogent IgG såväl som pleocytos med neutrofil dominans. Eftersom patofysiologin som ligger bakom utvecklingen av dessa biverkningar för närvarande inte är helt klarlagd, är det rimligt att pröva de säkra pediatriska läkemedel som redan används i premedicineringsregimer. Det är av denna anledning som utredarna föreslår användning av paracetamol och difenhydramin för infusionsbehandlingen efter IVIG.

För närvarande finns det inga evidensbaserade riktlinjer för administrering av profylaktiska läkemedel efter IVIG-infusioner eftersom dessa specifika IVIG-biverkningar är mindre oroande hos icke-trombocytopena patienter. 2011 American Society of Hematology ITP Clinical Practice Guidelines fann otillräckliga bevis för att rekommendera eller motsätta sig rutinpremedicinering före IVIG. De nyligen släppta riktlinjerna för 2019 noterar att huvudvärk kan vara särskilt problematisk, men de rekommenderar inte en specifik strategi för undvikande. Medan leverantörer ofta pre-medicinerar, är medicinering efter infusion helt beroende av läkare och involverar ofta användning av paracetamol och difenhydramin när symtom uppstår. Utredarna antar att ett alternativt tillvägagångssätt för post-infusionsmetoder kan förändra IVIG-relaterad symtomatologi, särskilt de symtom som är mest alarmerande hos en patient med trombocytopeni och med risk för ICH. Schemalagd post-infusionsmedicinering med paracetamol och difenhydramin kan minska frekvensen av oroande symtom hos patienter med ITP och därefter minska behovet av att återvända till medicinsk vård där ytterligare laboratorie- och bildundersökningar ofta utförs för att ytterligare bedöma ICH. Förmågan hos rutinmedicinering efter infusion att minska frekvensen av biverkningar och efterföljande återgång till medicinsk vård har ännu inte studerats hos patienter med ITP.

Det är okänt om familjer till barn med ITP är villiga att delta i en klinisk prövning för att utvärdera effekterna och potentiella fördelarna med planerad post-infusion. Dessutom är det okänt i vilken grad följsamhet till schemalagd post-infusionsmedicinering kan uppnås. För att avgöra om inskrivning och adherens kan uppnås planerar utredarna att genomföra en årslång genomförbarhetsstudie på patienter där IVIG är indicerat för behandling av blödningssymtom och/eller risk förknippad med ITP (Figur 2). Resultaten av denna genomförbarhetsstudie kommer att bedöma förmågan att framgångsrikt genomföra framtida jämförande randomiserade kontrollstudier (RCT). Denna enarmade genomförbarhetsstudie med jämförelse med historiska data från Texas Children's Hematology Center kommer också att tillhandahålla preliminära kliniska data angående återgång till medicinsk vård och ytterligare medicinska ingrepp. Ytterligare RCT kommer att vara avgörande för att avgöra om antalet patienter som måste återvända till vården och genomgå ytterligare tester kan minskas med en schemalagd post-infusionsmedicinering. Dessa data kommer att informera framtida riktlinjer för klinisk praxis.