IVIG utáni gyógyszeres kezelés immunthrombocytopeniában szenvedő gyermekeknél

Az immunthrombocytopenia (ITP) a gyermekkorban a leggyakoribb szerzett immuncitopénia, amely 100 000 gyermekből 4-6 gyermeket érint. Az ITP patofiziológiája rendkívül összetett és nem teljesen ismert. Az elfogadott mechanizmusok közé tartozik a gyakran azonosítatlan trigger által okozott immunrendszeri diszreguláció, amely vérlemezke-ellenes antitestek képződéséhez és az antitestek által közvetített retikuloendoteliális clearance-hez vezet. A sejtek által közvetített vérlemezke-pusztulás és a T-sejt-homeosztázis megzavarása szintén jól leírtak. Az ITP-re a csontvelőben jelentkező antitesthatás és az ezt követő megakariociták ultrastrukturális rendellenességei miatti csökkent vérlemezke-termelés is jellemző.

Az ITP-ben szenvedő gyermekek általában hirtelen fellépő tünetekkel jelentkeznek. A vérzési hajlam változó, de a gyermekek túlnyomó többsége bőrvérzéses tüneteket tapasztal, beleértve a véraláfutásokat és a petechiákat. Kiterjedtebb vérzés a kiterjedt szájüregi vérzéstől, gyomor-bélrendszeri vérzéstől, menorrhagiától vagy más jelentős vérzéstől, amely sürgős orvosi beavatkozást tesz szükségessé, a betegek 20%-ánál alakul ki.8 Az intrakraniális vérzés (ICH), az ITP legfélelmetesebb és legpusztítóbb szövődménye, a gyermekgyógyászati ​​betegek körülbelül 0,5%-ánál fordul elő. A vérzés fenotípusát nem lehet megbízhatóan megjósolni a diagnózis során. Azoknál a gyermekeknél, akiknél nyálkahártya-vérzés vagy jelentősebb vérzés jelentkezik, a kezelés a vérlemezkeszám növekedésével gyors vérzéscsillapítás elérése érdekében javasolt. Az intravénás immunglobulin (IVIG) általánosan használt első vonalbeli szer a vérzéses tünetek csökkentésére és a vérlemezkeszám hemosztatikus tartományra való növelésére a beadást követő 24-48 órán belül. Az IVIG hatásmechanizmusa ITP-ben jelenleg nem teljesen ismert, és valószínűleg több immunmoduláló mechanizmust foglal magában. Korábbi adatok azt sugallták, hogy az IVIG a thrombocytaszám növekedéséhez vezet a retikuloendoteliális rendszerben lévő fagocita sejtek Fc receptorainak blokkolása révén. Egy másik hipotézis azt sugallja, hogy az IVIG fokozza az FCGR2B gén által kódolt gátló IgG Fc-receptor 2B expresszióját, ami csökkent sejtmediált destrukcióhoz és csökkent vérlemezke-ellenes antitest-termeléshez vezet.14 Az IVIG beadását követően az ITP-ben szenvedő gyermekek körülbelül 75%-ánál javult a klinikai vérzés és az ezzel járó vérlemezkeszám emelkedés.

Az IVIG egy poliklonális antitest-készítmény, amelyet 15 000-60 000 donor egyesített donorplazmájából fejlesztettek ki, az alkalmazott készítménytől függően. Az IVIG biztonságosságát és hatásosságát ITP-ben szenvedő betegeknél több klinikai vizsgálat is igazolta, és az IVIG első vonalbeli terápiaként tekinthető az ITP-ben szenvedő gyermekek kezelésében. Összességében az IVIG-t jól tolerálják a különféle betegségekben szenvedő betegek. A jelentett nemkívánatos események többsége enyhe, átmeneti és infúzióval kapcsolatos. A leggyakrabban jelentett azonnali mellékhatások közé tartozik a fejfájás, láz, hányinger/hányás, rossz közérzet, hátfájás, kipirulás és hidegrázás. Az IVIG-t kapó többi betegpopulációhoz képest az ITP-ben szenvedő betegeknél egyedülálló a koponyaűri vérzés kockázata a mély thrombocytopenia miatt. Az enyhe mellékhatások, mint például a fejfájás és a hányinger/hányás könnyen betudhatók a nem thrombocytopeniás populációkban a közelmúltban alkalmazott IVIG-nek. Ezek a tünetek azonban átfedésben vannak az intracranialis vérzés beharangozó tüneteivel, amelyek a magas morbiditás és mortalitás miatt nem maradhatnak figyelmen kívül az ITP-ben szenvedő betegeknél. Az azonnali, infúzióval összefüggő tüneteket tapasztaló betegek százalékos arányának csökkentése érdekében a legtöbb gyermekgyógyászati ​​központban az ITP-ben szenvedő betegeket rutinszerűen egyetlen adag acetaminofénnel és difenhidraminnal kezelik az IVIG infúzió előtt.21 Az infúzió utáni gyógyszeres kezelési rendek azonban különböznek a szolgáltatók és a gyermekgyógyászati ​​központok között, és gyakran alkalmaznak acetaminofent és difenhidramint, amikor ezek a tünetek jelentkeznek.

Az IVIG beadását követően az IgG csúcskoncentrációja az infúzió beadása után 24-48 órával jelentkezik a cerebrospinális folyadékban (CSF). A gyakori fejfájás, hányinger és hányás gyakran ebben az időszakban tetőzik, amikor a legtöbb beteget már elengedték az orvosi ellátásból. A fejfájás és a kapcsolódó hányinger/hányás különösen aggasztó az ITP-ben szenvedő betegeknél, tekintettel az ICH kockázatára és a tünetek átfedésére a megjelenéskor. Az aszeptikus meningitis, amely ritka és súlyos nemkívánatos esemény az IVIG infúziót követően, fejfájással, hányingerrel/hányással, nyakmerevséggel és lázzal jár. Feltételezik, hogy az aszeptikus agyhártyagyulladás kialakulása dózisfüggő, és megfigyelhető, hogy a migrénben szenvedő betegek körében csoportosul.

A Texasi Gyermekkórházban a legtöbb IVIG-re felírt gyermek Gamunex-C-t kap, amely a betegek 30-50%-ánál fejfájást jelent. A tünetek kezdetén a betegek jellemzően súlyosan thrombocytopeniás maradnak, és az ICH kockázata a legmagasabb. Sok ilyen betegnél elég súlyos tünetek jelentkeznek ahhoz, hogy orvosi ellátáshoz, további laboratóriumi vizsgálatokhoz és a fej számítógépes tomográfiájához (CT) kelljen visszatérni az ICH kizárására. A Texasi Gyermekhematológiai Központ adatai azt mutatják, hogy 2010 és 2016 között a betegeknek ITP miatt beadott 473 IVIG infúzió 28%-a fejfájást vagy hányingert/hányást eredményezett. Ezen infúziók hetvenhét százaléka (103/133) azt eredményezte, hogy a betegnél elég súlyos tünetek alakultak ki ahhoz, hogy az orvosi szolgáltató újraértékelje. A későbbi sürgős látogatások gyakran jelentős költségekkel járnak. A fejfájást és/vagy hányingert/hányást eredményező 133 infúzió 45%-a (60/133) további laboratóriumi munkát, 27%-a (36/133) igényelt CT-n keresztüli képalkotást az ICH kizárásához (lásd az 1. ábrát a teljes protokoll). Ez a 36 beteg, akiknek sürgős fej-CT-re volt szükségük, a 2010 és 2016 között ITP miatt beadott IVIG infúziók 7,6%-át teszik ki (American Society of Hematology Conference Abstract, 2018; további kohorsz adatelemzés folyamatban).

Ezen neurológiai IVIG-hez kapcsolódó nemkívánatos események etiológiája nem teljesen ismert. Jelenleg azt feltételezik, hogy a központi idegrendszer (CNS) tünetei a fejfájástól az aszeptikus meningitisig az IVIG beadását követően az IgG által közvetített agyhártyagyulladás másodlagos tünetegyüttesét képviselhetik. Ez a hipotézis a cerebrospinális folyadék (CSF) elemzésén alapul olyan betegeknél, akiknél IVIG után aszeptikus meningitis alakult ki. A CSF allogén IgG jelenlétét, valamint pleocytosist igazolt neutrofilek túlsúlyával. Mivel a nemkívánatos események kialakulásának hátterében álló patofiziológia jelenleg nem teljesen ismert, ésszerű a biztonságos gyermekgyógyászati ​​​​gyógyszerek kipróbálása, amelyeket a premedikációs sémákban már alkalmaznak. Ez az oka annak, hogy a kutatók az acetaminofen és a difenhidramin használatát javasolják az IVIG infúzió utáni gyógyszeres kezelési rendhez.

Jelenleg nincs bizonyítékokon alapuló iránymutatás a profilaktikus gyógyszerek IVIG-infúziókat követő beadására vonatkozóan, mivel ezek a specifikus IVIG-mellékhatások kevésbé aggasztóak a nem thrombocytopeniás betegeknél. Az American Society of Hematology 2011 ITP Clinical Practice Guidelines nem talált elegendő bizonyítékot az IVIG előtti rutin premedikáció ajánlására vagy elutasítására. Az újonnan kiadott 2019-es irányelvek megjegyzik, hogy a fejfájás különösen problémás lehet, de nem javasolnak konkrét elkerülési stratégiát. Míg a szolgáltatók gyakran előgyógyszereznek, az infúzió utáni gyógyszeres gyakorlatok teljes mértékben orvosfüggőek, és gyakran magukban foglalják az acetaminofen és a difenhidramin alkalmazását, amikor a tünetek jelentkeznek. A kutatók azt feltételezik, hogy az infúzió utáni gyakorlatok alternatív megközelítése megváltoztathatja az IVIG-hez kapcsolódó tüneteket, különösen azokat a tüneteket, amelyek a legriasztóbbak a thrombocytopeniában szenvedő és az ICH kockázatának kitett betegeknél. Az acetaminofent és difenhidramint tartalmazó, tervezett infúzió utáni gyógyszeres kezelés csökkentheti az aggasztó tünetek arányát az ITP-ben szenvedő betegeknél, és ezt követően csökkentheti az orvosi ellátáshoz való visszatérés szükségességét, ahol gyakran további laboratóriumi és képalkotó vizsgálatokat végeznek az ICH további értékelése érdekében. Az ITP-ben szenvedő betegeknél még nem vizsgálták, hogy a rutinszerű posztinfúziós gyógyszeres kezelés képes-e csökkenteni a nemkívánatos események arányát és az ezt követő orvosi ellátáshoz való visszatérést.

Nem ismert, hogy az ITP-ben szenvedő gyermekek családjai hajlandóak-e részt venni egy klinikai vizsgálatban, hogy értékeljék a tervezett posztinfúzió hatásait és lehetséges előnyeit. Ezen túlmenően nem ismert, hogy milyen mértékben érhető el a tervezett infúzió utáni gyógyszeres kezelés. Annak megállapítására, hogy a beiratkozás és az adherencia elérhető-e, a vizsgálók egy éven át tartó megvalósíthatósági tanulmányt terveznek végezni olyan betegeknél, akiknél az IVIG a vérzéses tünetek és/vagy az ITP-vel kapcsolatos kockázatok kezelésére javallott (2. ábra). Ennek a megvalósíthatósági tanulmánynak az eredményei felmérik a jövőbeni összehasonlító randomizált kontrollvizsgálatok (RCT) sikeres végrehajtásának képességét. Ez az egykarú megvalósíthatósági tanulmány a Texasi Gyermekhematológiai Központ korábbi adataival összehasonlítva előzetes klinikai adatokat is szolgáltat az orvosi ellátáshoz és a további orvosi beavatkozásokhoz való visszatérés arányáról. A további RCT-k létfontosságúak lesznek annak meghatározásában, hogy csökkenthető-e az infúziót követően tervezett gyógyszeres kezeléssel azoknak a betegeknek a száma, akiknek vissza kell térniük az ellátáshoz és további vizsgálatokon kell részt venniük. Ezek az adatok a jövőbeni klinikai gyakorlat iránymutatásait fogják szolgálni.