IVIG:n jälkeinen lääkitys lapsilla, joilla on immuunitrombosytopenia

Immuunitrombosytopenia (ITP) on yleisin lapsuudessa hankittu immuuni sytopenia, jota esiintyy 4-6 lapsella 100 000 lapsesta. ITP:n patofysiologia on erittäin monimutkainen ja epätäydellisesti ymmärretty. Hyväksyttyjä mekanismeja ovat immuunijärjestelmän häiriöt, jotka johtuvat usein tuntemattomasta laukaisimesta, mikä johtaa verihiutaleiden vastaisten vasta-aineiden muodostumiseen ja vasta-ainevälitteiseen retikuloendoteliaaliseen puhdistumaan. Soluvälitteinen verihiutaleiden tuhoutuminen ja T-solujen homeostaasin häiriintyminen on myös kuvattu hyvin. ITP:lle on myös tunnusomaista heikentynyt verihiutaleiden tuotanto, joka johtuu vasta-ainevaikutuksesta luuytimessä ja sitä seuranneista megakaryosyyttien ultrarakenteellisista poikkeavuuksista.

ITP:tä sairastavilla lapsilla oireet alkavat yleensä äkillisesti. Verenvuototaipumus vaihtelee, mutta suurin osa lapsista kokee ihon verenvuoto-oireita, kuten mustelmia ja petekioita. Laajempi verenvuoto, joka ulottuu laajasta suun verenvuodosta, maha-suolikanavan verenvuodosta, menorragiasta tai muusta merkittävästä verenvuodosta, joka vaatii kiireellistä lääketieteellistä hoitoa, kehittyy jopa 20 %:lla potilaista. Intrakraniaalinen verenvuoto (ICH), ITP:n pelätyin ja tuhoisin komplikaatio, esiintyy noin 0,5 %:lla lapsipotilaista. Verenvuotofenotyyppiä ei voida luotettavasti ennustaa diagnoosin yhteydessä. Lapsilla, joilla on limakalvoverenvuotoa tai merkittävämpää verenvuotoa, hoito on tarkoitettu nopean hemostaasin saavuttamiseksi lisäämällä verihiutaleiden määrää. Laskimonsisäinen immunoglobuliini (IVIG) on yleisesti käytetty ensilinjan lääkeaine verenvuotooireiden vähentämiseen ja verihiutaleiden määrän parantamiseen hemostaattiselle alueelle 24–48 tunnin kuluessa annosta. IVIG:n vaikutusmekanismi ITP:ssä ei ole tällä hetkellä täysin ymmärretty, ja siihen liittyy todennäköisesti useita immunomodulatorisia mekanismeja. Aiemmat tiedot ovat osoittaneet, että IVIG johtaa verihiutaleiden määrän nousuun salpaamalla Fc-reseptoreita fagosyyttisissä soluissa retikuloendoteliaalijärjestelmässä. Toinen hypoteesi ehdottaa, että IVIG lisää FCGR2B-geenin koodaaman inhiboivan IgG Fc-reseptorin 2B ilmentymistä, mikä johtaa soluvälitteisen tuhoutumisen vähenemiseen ja verihiutaleiden vasta-aineiden tuotannon vähenemiseen.14 IVIG:n annon jälkeen kliinisen verenvuodon paraneminen ja siihen liittyvä verihiutaleiden määrän nousu havaitaan noin 75 %:lla lapsista, joilla on ITP.

IVIG on polyklonaalinen vasta-ainevalmiste, joka on kehitetty yhdistetystä luovuttajaplasmasta 15 000 - 60 000 luovuttajasta riippuen käytetystä valmisteesta. IVIG:n turvallisuus ja teho ITP-potilailla on osoitettu useissa kliinisissä tutkimuksissa, ja IVIG:tä pidetään ensimmäisenä linjana ITP:tä sairastavien lasten hoidossa. Kaiken kaikkiaan IVIG on hyvin siedetty potilailla, joilla on erilaisia ​​sairauksia. Suurin osa raportoiduista haittavaikutuksista on lieviä, ohimeneviä ja infuusioon liittyviä. Yleisimmin raportoituja välittömiä haittavaikutuksia ovat päänsärky, kuume, pahoinvointi/oksentelu, huonovointisuus, selkäkipu, punoitus ja vilunväristykset. Verrattuna muihin IVIG-hoitoa saaviin potilasryhmiin, ITP-potilailla on ainutlaatuinen riski saada kallonsisäinen verenvuoto, joka johtuu syvästä trombosytopeniasta. Lievät sivuvaikutukset, kuten päänsärky ja pahoinvointi/oksentelu, voidaan helposti johtua äskettäin tapahtuneesta IVIG:n antamisesta ei-trombosytopeenisissa populaatioissa. Nämä oireet ovat kuitenkin päällekkäisiä kallonsisäisen verenvuodon ennakoivien oireiden kanssa, jotka korkean sairastuvuuden ja kuolleisuuden vuoksi eivät saa jäädä diagnosoimatta ITP-potilailla. Näitä välittömiä, infuusioon liittyviä oireita kokevien potilaiden prosenttiosuuden vähentämiseksi ITP-potilaille annetaan useimmissa lastenkeskuksissa rutiininomaisesti esilääkitys yhdellä annoksella asetaminofeenia ja difenhydramiinia ennen IVIG-infuusiota.21 Infuusion jälkeiset lääkitysohjelmat vaihtelevat kuitenkin palveluntarjoajien ja lastenkeskuksien välillä, ja asetaminofeenia ja difenhydramiinia käytetään usein näiden oireiden ilmaantuessa.

IgG-huippupitoisuus IVIG:n antamisen jälkeen ilmaantuu aivo-selkäydinnesteeseen (CSF) 24-48 tunnin kuluttua infuusion jälkeen. Yleiset päänsäryn, pahoinvoinnin ja oksentelun tapahtumat ovat usein huipussaan tänä aikana, jolloin useimmat potilaat on jo kotiutettu sairaanhoidosta. Päänsärky ja siihen liittyvä pahoinvointi/oksentelu ovat erityisen huolestuttavia potilailla, joilla on ITP, kun otetaan huomioon ICH-riski ja oireiden päällekkäisyys ilmaantumisen yhteydessä. Aseptinen aivokalvontulehdus, harvinainen ja vakava haittatapahtuma IVIG-infuusion jälkeen, ilmenee päänsärkyyn, pahoinvointiin/oksenteluun, niskan jäykkyyteen ja kuumeeseen. Aseptisen aivokalvontulehduksen kehittymisen oletetaan olevan annoksesta riippuvaista, ja sen on havaittu ryhmittyvän migreenistä kärsivien potilaiden joukkoon.

Texasin lastensairaalassa useimmat lapset, joille on määrätty IVIG:tä, saavat Gamunex-C:tä, jolla on raportoitu päänsärkyä 30–50 %:lla potilaista. Oireiden alkaessa potilaat pysyvät tyypillisesti vakavana trombosytopeniana ja suurimmalla ICH-riskillä. Monille näistä potilaista kehittyy oireita niin vakavia, että heidän on palattava lääkärin hoitoon, lisälaboratoriotutkimuksiin ja pään tietokonetomografiaan (CT) ICH:n poissulkemiseksi. Texas Children's Hematology Centerin tiedot paljastavat, että 28 % 473 IVIG-infuusiosta, jotka annettiin potilaille ITP:n takia vuosina 2010–2016, johti päänsärkyä tai pahoinvointia/oksentelua koskevaan raporttiin. Seitsemänkymmentäseitsemän prosenttia (103/133) näistä infuusioista johti siihen, että potilaalle kehittyi riittävän vaikeita oireita, jotta lääkäri arvioi uudelleen. Myöhemmät kiireelliset käynnit maksavat usein huomattavia kustannuksia. Päänsärkyä ja/tai pahoinvointia/oksentelua aiheuttaneista 133 infuusiosta 45 % (60/133) vaati lisälaboratoriotyötä ja 27 % (36/133) kuvantamista TT:llä ICH:n poissulkemiseksi (katso kuva 1 koko protokolla). Nämä 36 potilasta, jotka tarvitsivat kiireellistä pään TT:tä, edustavat 7,6 % kaikista IVIG-infuusioista, jotka annettiin ITP:n vuoksi vuosina 2010–2016 (American Society of Hematology Conference Abstract 2018; kohorttitietojen lisäanalyysi käynnissä).

Näiden neurologisten IVIG:hen liittyvien haittatapahtumien etiologiaa ei tunneta hyvin. Tällä hetkellä oletetaan, että keskushermoston (CNS) oireet, jotka vaihtelevat päänsärkystä aseptiseen aivokalvontulehdukseen IVIG:n antamisen jälkeen, voivat edustaa IgG-välitteisen aivokalvon tulehduksen sekundaarista oireyhtymää. Tämä hypoteesi perustuu aivo-selkäydinnesteen (CSF) analyysiin potilailla, joille kehittyi aseptinen aivokalvontulehdus IVIG:n jälkeen. CSF osoitti allogeenisen IgG:n läsnäolon sekä pleosytoosia neutrofiilien vallitsevana. Koska näiden haittatapahtumien kehittymisen taustalla olevaa patofysiologiaa ei tällä hetkellä täysin ymmärretä, on järkevää kokeilla turvallisia lastenlääkkeitä, joita jo käytetään esilääkitysohjelmissa. Tästä syystä tutkijat ehdottavat asetaminofeenin ja difenhydramiinin käyttöä IVIG-infuusion jälkeiseen lääkitysohjelmaan.

Tällä hetkellä ei ole olemassa näyttöön perustuvia ohjeita profylaktisten lääkkeiden antamisesta IVIG-infuusioiden jälkeen, koska nämä spesifiset IVIG-sivuvaikutukset ovat vähemmän huolestuttavia potilailla, joilla ei ole trombosytopeenia. 2011 American Society of Hematology ITP Clinical Practice Guidelines totesi riittämättömästi todisteet suositella tai vastustaa rutiininomaista esilääkitystä ennen IVIG:tä. Äskettäin julkaistuissa 2019 ohjeissa todetaan, että päänsärky voi olla erityisen ongelmallista, mutta niissä ei suositella erityistä välttämisstrategiaa. Vaikka palveluntarjoajat usein esilääkittävät, infuusion jälkeiset lääkityskäytännöt ovat täysin lääkäristä riippuvaisia ​​ja niihin liittyy usein asetaminofeenin ja difenhydramiinin käyttöä oireiden ilmaantuessa. Tutkijat olettavat, että vaihtoehtoinen lähestymistapa infuusion jälkeisiin käytäntöihin voi muuttaa IVIG:hen liittyvää oireyhtymää, erityisesti niitä oireita, jotka ovat hälyttävimpiä potilaalla, jolla on trombosytopenia ja jolla on ICH-riski. Suunniteltu infuusion jälkeinen lääkitys asetaminofeenilla ja difenhydramiinilla voi vähentää huolestuttavien oireiden määrää potilailla, joilla on ITP, ja vähentää myöhemmin tarvetta palata lääkärinhoitoon, jossa usein suoritetaan lisälaboratorio- ja kuvantamistutkimuksia ICH:n arvioimiseksi. Rutiininomaisen infuusion jälkeisen lääkityksen kykyä vähentää haittatapahtumien määrää ja myöhempää paluuta lääketieteelliseen hoitoon ei ole vielä tutkittu potilailla, joilla on ITP.

Ei tiedetä, ovatko ITP:tä sairastavat lasten perheet halukkaita osallistumaan kliiniseen tutkimukseen arvioidakseen suunnitellun postinfuusion vaikutuksia ja mahdollisia hyötyjä. Lisäksi ei tiedetä, missä määrin infuusion jälkeistä lääkitystä voidaan noudattaa. Selvittääkseen, voidaanko ilmoittautuminen ja sitoutuminen saavuttaa, tutkijat suunnittelevat tekevänsä vuoden kestävän toteutettavuustutkimuksen potilailla, joille IVIG on tarkoitettu verenvuotooireiden ja/tai ITP:hen liittyvien riskien hoitoon (kuva 2). Tämän toteutettavuustutkimuksen tulokset arvioivat kykyä suorittaa menestyksekkäästi tulevia vertailevia satunnaistettuja kontrollitutkimuksia (RCT). Tämä yksihaarainen toteutettavuustutkimus, jossa verrataan Texasin lasten hematologian keskuksen historiallisiin tietoihin, tarjoaa myös alustavia kliinisiä tietoja lääketieteellisen hoidon palautumisesta ja lisälääketieteellisistä toimenpiteistä. Muut RCT-tutkimukset ovat ratkaisevan tärkeitä sen määrittämiseksi, voidaanko niiden potilaiden määrää, joiden on palattava hoitoon ja jouduttava lisätutkimuksiin, vähentää suunnitellulla infuusion jälkeisellä lääkitysohjelmalla. Nämä tiedot ovat tulevaisuuden kliinisen käytännön suuntaviivoja.