慢性HBVに対するChAdOx1-HBVおよびMVA-HBVワクチン（VTP-300）のファースト・イン・ヒト研究
慢性B型肝炎感染症の参加者を対象にニボルマブの有無にかかわらずVTP-300の安全性、忍容性、免疫原性を評価する第1b/2a相非盲検試験
調査の概要
詳細な説明
これは、52 人の参加者を対象に実施された多施設共同研究であり、各参加者には以下のように 0 日目と 28 日目に 2 回のワクチン注射 (IM) が投与されます。
グループ 1: MVA-HBV + MVA-HBV (現在終了) グループ 2: ChAdOx1-HBV + MVA-HBV グループ 3: ChAdOx1-HBV + MVA-HBV + ニボルマブ (IV 点滴) グループ 4: ChAdOx1-HBV + ニボルマブ + MVA -HBV + ニボルマブ (現在は閉鎖)
グループは 1:1:1:1 の割り当てで開始され、参加者はランダムに治療を受けるように割り当てられます。 研究プロトコルのバージョン 6.0 では、グループ 1 とグループ 4 をさらに無作為化することができなくなりました。採用はグループ 2 とグループ 3 の間でのみ 1:1 の比率になります。 センチネル参加者にはグループ 1 の投与が行われ、グループ 1 のさらなる参加者には少なくとも 48 時間後にのみ投与されます。 グループ 2 は、グループ 1 の最初の 6 人の参加者の 7 日目の安全性評価の後に開始されます。グループ 3 と 4 は、グループ 2 の最初の 6 人の参加者の 7 日目の安全性評価の後に開始されます。
研究の主な目的は、治療計画の安全性と反応原性を判断することです。これは、（重篤な）有害事象の発生率と重症度、検査値とバイタルサインの変化の分析によって評価されます。
研究の第 2 の目的は、ChAdOx1-HBV および MVA-HBV ワクチンの免疫原性、PD 阻害の影響、HBV マーカーへの影響を測定することです。これらは、HBV 特異的 CD4+ および CD8+ T 細胞の大きさと結合力、および HBV マーカーの大きさの測定によって評価されます。
最初のワクチン接種後、参加者は9か月間研究に参加し、0、7、28、35日目と3、6、9日目にワクチン接種と評価のためにクリニックを訪れます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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London、イギリス、SE5 9RS
- King's College Hospital NHS Foundation Trust
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Notts
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Nottingham、Notts、イギリス、NG7 2UH
- Nottingham University Hospitals NHS Trust
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Chiayi City、台湾、60002
- Chia-Yi Christian Hospital
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Kaohsiung、台湾、807
- Kaohsiung Medical University Chung-Ho Memorial Hospital
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Chia-Yi County
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Dalin、Chia-Yi County、台湾、62247
- Buddhist Tzu Chi Medical Foundation
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Yan-chao District
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Kaohsiung City、Yan-chao District、台湾、82445
- E-Da Hospital
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Busan、大韓民国、492421
- Pusan National University Hospital
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Daegu、大韓民国、41944
- Kyungpook National University Hospital
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Daegu、大韓民国、42601
- Keimyung University Dongsan Hospital
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Seoul、大韓民国、03722
- Yonsei University College of Medicine
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Seoul、大韓民国、05505
- Asan Medical Centre
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Seoul、大韓民国、06591
- The Catholic University of Korea Seoul Saint Mary's Hospital
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- スクリーニング時の年齢が18歳以上〜65歳以下の成人男性または女性（国/地域の規制による）
- BMI ≤32kg/m2
- 研究の目的と必要な手順を理解し、参加する意思があることを示すインフォームドコンセントを提供できる
- 女性の場合、治験ワクチンの最後の投与後最大8週間、およびニボルマブの最後の投与後最大5ヶ月までは妊娠しない意思がある
女性の場合: 妊娠または授乳中でなく、以下のいずれかに該当する場合:
- 出産の可能性がない（つまり、 子宮摘出術または卵管結紮術を受けた女性、または閉経後（1年以上月経がなく、別の医学的原因がないことを定義）の女性）
妊娠の可能性があるが、治験ワクチンの4週間前、治験ワクチンの8週間後、およびニボルマブの最後の投与から5か月後に非常に効果的な避妊を実施することに同意する。 非常に効果的な避妊方法には、次の 1 つ以上が含まれます。
(i) 女性参加者が研究に参加する前に不妊（医学的に効果的な精管切除術）を受けており、女性参加者の唯一の性的パートナーである男性パートナー
(ii) 排卵の阻害に関連する併用 (エストロゲンとプロゲストゲンを含む) ホルモン避妊薬:
- オーラル
- 膣内
- 経皮
(iii) 排卵の阻害に関連するプロゲストゲンのみのホルモン避妊薬:
- オーラル
- 注射可能な
- 移植可能
(iv) 子宮内器具
(v) 両側卵管閉塞
- 慢性HBV感染の文書化された証拠（例： HBs抗原陽性6か月以上、スクリーニング時にHBs抗原レベルが検出可能）
- スクリーニング前の少なくとも12か月間、エンテカビル、テノホビル（テノホビルアラフェナミドフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシルフマル酸塩）、またはベシフォビルのいずれかのみの投与を受けた
- ウイルス抑制（HBV-DNAウイルス量<40 IU/mL、1年以上）
- HBs抗原レベル <4000 IU/mL
除外基準:
- 重大な急性または慢性のコントロールされていない医学的/精神疾患の存在
- C型肝炎ウイルス（HCV）抗体陽性。
- HIV抗体陽性
- D型肝炎ウイルスとの同時感染
-スクリーニング前6か月以内の肝生検によって証明された肝硬変または進行性線維症（メタビル活性グレードA3、ステージF3およびF4、Ishakステージ4〜6）。
肝生検が証明されていない場合は、次のいずれか (両方ではない):
- スクリーニングから 6 か月以内に 9 キロパスカル (kPa) (または同等の値) を超える結果が得られたフィブロスキャンのスクリーニング、または
- スクリーニング FibroTest > 0.48 およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) 対血小板比指数 (APRI) > 1。
- ALT >3 x 正常上限値（ULN）、国際正規化比（INR） > 1.5（参加者が INR に影響を与える抗凝固療法で安定している場合を除く）、アルブミン < 3.5 g/dL、直接ビリルビン > 1.5 x ULN、血小板数 < 100,000 /マイクロリットル。
- 肝代償不全の病歴（例：肝臓の代償不全） 腹水、脳症、または静脈瘤出血）
- 肝細胞がんの既往歴
- 非HBV病因による慢性肝疾患
- 自己免疫疾患または何らかの原因による既知の免疫不全の病歴または証拠
- 活動性感染症の存在
- 間質性肺疾患、活動性肺炎、心筋炎、または心筋炎の病歴の証拠
- -スクリーニング時に甲状腺疾患または異常な甲状腺機能の過去の病歴があり、現在も活動的で制御されていない
- 免疫調節薬による長期治療（例、 プレドニゾンなどのコルチコステロイド > 10 mg/日）または生物学的製剤（例、 モノクローナル抗体、IFN) スクリーニング後 3 か月以内
- 登録前3か月以内に免疫グロブリンまたはその他の血液製剤を受領している
- スクリーニング前の3か月以内に治験薬またはワクチンを受領した患者
- -0日目のChAdOx1-HBV投与前の3か月以内にアデノウイルスベースのワクチンを接種している、または0日目から3か月以内にアデノウイルスベースのワクチンを受ける予定がある
- スクリーニング前の30日以内に生ワクチンを受領していること
- スクリーニング前の14日以内に不活化ワクチンを受領した場合、
- ワクチンまたはニボルマブのいずれかの成分によって悪化する可能性のある重度の過敏症またはアナフィラキシー反応の病歴
- 外科的切除によって治癒する特定の癌を除く、スクリーニング前5年以内の悪性腫瘍（例： 皮膚の基底細胞癌および子宮頸癌を除く）。 悪性腫瘍の可能性について評価中の参加者は参加資格がありません
- 参加者の安全とコンプライアンスを妨げる可能性があると調査官が判断した現在のアルコールまたは薬物乱用
- 重篤な心疾患または不安定で制御されていない心疾患
- 異常であり、治験責任医師が臨床的に重要であるとみなした臨床検査
- -無作為化前の過去6か月以内に治験責任医師の意見でHBVに対して活性がある可能性がある細胞毒性剤、他の抗HBVまたは伝統的な漢方薬
- 研究者の意見において、参加者が研究に不適当であると判断したその他の所見
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：グループ 1 (MVA-HBV)
0日目: MVA-HBV 1 x 10^8 pfu IM注射 28日目: MVA-HBV 1 x 10^8 pfu IM注射
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改変ワクシニア アンカラベクター B 型肝炎ウイルス ワクチン
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実験的：グループ 2 (ChAdOx1-HBV、MVA-HBV)
0日目: ChAdOx1-HBV 1 x 2.5 10^10 vp IM注射 28日目: MVA-HBV 1 x 10^8 pfu IM注射
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改変ワクシニア アンカラベクター B 型肝炎ウイルス ワクチン
チンパンジー アデノウイルス オックスフォード 1 ベクター化 B 型肝炎ウイルス ワクチン
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実験的：グループ 3 (ChAdOx1-HBV、MVA-HBV、およびニボルマブ)
0日目: ChAdOx1-HBV 1 x 2.5 10^10 vp IM注射 28日目: MVA-HBV 1 x 10^8 pfu IM注射 + ニボルマブ 0.3 mg/kg IV注入
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改変ワクシニア アンカラベクター B 型肝炎ウイルス ワクチン
チンパンジー アデノウイルス オックスフォード 1 ベクター化 B 型肝炎ウイルス ワクチン
ヒト免疫グロブリンG4モノクローナル抗体
他の名前：
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実験的：グループ 4 (ChAdOx1-HBV およびニボルマブ、MVA-HBV およびニボルマブ)
0日目: ChAdOx1-HBV 1 x 2.5 10^10 vp IM注射 + ニボルマブ 0.3 mg/kg IV点滴 28日目: MVA-HBV 1 x 10^8 pfu IM注射 + ニボルマブ 0.3 mg/kg IV点滴
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改変ワクシニア アンカラベクター B 型肝炎ウイルス ワクチン
チンパンジー アデノウイルス オックスフォード 1 ベクター化 B 型肝炎ウイルス ワクチン
ヒト免疫グロブリンG4モノクローナル抗体
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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研究ワクチン接種後の治療中に発現した有害事象（TEAE）およびグレード3以上の研究ワクチン関連有害事象が発生した参加者の発生率
時間枠：各研究から次の27日間のワクチン接種
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TEAE およびグレード 3 以上の研究ワクチン関連の有害事象の発生率は、事象が発生した参加者の数と割合、および事象の数に基づきます。 TEAEは、研究ワクチン投与後に発生するすべての有害事象として定義されます。それらは深刻さ、重大度によってさらに分類されます（すなわち、 ≥ グレード 3) および因果関係。 TEAE の重症度は、FDA が公表した基準 (2016 年) に従って評価されます。 TEAE の重症度は、FDA 業界向けガイダンス: 予防ワクチン試験に登録された健康な成人およびボランティアのための毒性等級付けスケール、2007 年 (70 FR 22664) に従って等級付けされます。 |
各研究から次の27日間のワクチン接種
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ニボルマブの研究ワクチン接種後にグレード3以上の有害事象が発生した参加者の発生率
時間枠：各研究から次の27日間ニボルマブのワクチン接種
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グレード 3 以上の有害事象の発生率は、事象が発生した参加者の数と割合、および事象の数に基づきます。 TEAEは、ニボルマブによる治験ワクチン投与後に発生するすべての有害事象として定義されます。それらはさらに、深刻さ、重大度によって分類されます（すなわち、 ≥ グレード 3) FDA ガイダンス 70 FR 22664 および因果関係に基づく。 |
各研究から次の27日間ニボルマブのワクチン接種
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特別に関心のある有害事象（AESI）を発症した参加者の発生率
時間枠：研究への入場（インフォームドコンセントへの署名）から研究終了（9か月目）まで
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AESI の発生率は、イベントへの参加者の数と割合、およびイベントの数に基づきます。 この研究に特有の AESI には、肺炎、グレード 3 または 4 の下痢、糖尿病、甲状腺疾患、大腸炎、腎炎、免疫関連内分泌障害、心筋炎、免疫関連の皮膚疾患、またはその他の不特定の免疫関連の副作用が含まれます。 |
研究への入場（インフォームドコンセントへの署名）から研究終了（9か月目）まで
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各研究グループ内での治療中に発症した有害事象（TEAE）が発生した参加者の発生率
時間枠：各研究から次の27日間のワクチン接種
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TEAE の発生率は、イベントの参加者の数と割合、およびイベントの数に基づいて、4 つの研究グループごとに計算されます。
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各研究から次の27日間のワクチン接種
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研究者によって評価された、各治療グループ内で潜在的に臨床的に重要な臨床検査所見を示す参加者の発生率
時間枠：最初のワクチン接種から9か月目（研究終了）まで
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参加者の発生率は、研究者が評価した臨床的に重要な臨床検査所見（肝機能検査を含む血液学および生化学）を有する各治療群の患者の数と割合に基づきます。 すべての臨床検査の兆候は SI 単位で報告されます。 臨床検査所の兆候が臨床的に重大であるとみなされる場合、つまり検査室の正常な基準範囲外である場合、この兆候の重症度は FDA Industry 70 FR 22664 に従って評価されます。 各参加者の絶対的な変化、ベースラインからの変化、および最悪の変化が計算されます。 治療中に発生した臨床的に重要な臨床検査所見およびグレード 3 ～ 4 の重症度の検査所見を示す参加者の発生率は、各時点で各治療グループについて計算されます。 |
最初のワクチン接種から9か月目（研究終了）まで
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研究者が評価した各治療グループ内で潜在的に臨床的に重要なバイタルサインを示す参加者の発生率
時間枠：最初のワクチン接種から9か月目（研究終了）まで
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参加者の発生率は、臨床的に重要なバイタルサインを示す各治療グループの患者の数と割合に基づきます。 バイタルサインは、それぞれ関連する上限および下限を下回るか上回る場合、臨床的に重要である可能性があると見なされます。 治療中に発生した臨床的に重要なバイタルサインを示す参加者の発生率は、各治療グループの各時点で計算されます。 |
最初のワクチン接種から9か月目（研究終了）まで
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検査室の血液学パラメータのベースラインからの変化が最も悪かった参加者の数
時間枠：ベースラインから9か月目まで
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血液検査値は、予防ワクチン臨床試験 (FDA) に登録されている健康な成人および青少年のボランティアを対象とした毒性等級スケールに従って評価されます。 すべての血液学パラメーターについて、少なくとも 2 つの重症度グレードのベースラインからの変化が、研究全体を通じて臨床検査が実施される各時点で計算されます。 少なくとも 2 つの重症度グレードのシフトを示す参加者の数 (各血液学パラメーターのベースラインからの最悪の変化として) がシフト テーブル内に表示されます。 |
ベースラインから9か月目まで
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臨床検査生化学パラメーターのベースラインからの変化が最も悪かった参加者の数
時間枠：ベースラインから9か月目まで
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生化学検査値は、予防ワクチン臨床試験 (FDA) に登録されている健康な成人および青少年のボランティアを対象とした毒性等級スケールに従って評価されます。 すべての生化学パラメーターについて、少なくとも 2 つの重症度グレードのベースラインからの変化が、研究全体を通じて臨床検査が行われる各時点で計算されます。 少なくとも 2 つの重症度グレードのシフト (各生化学パラメーターのベースラインからの最悪の変化として) を示す参加者の数がシフト テーブル内に表示されます。 |
ベースラインから9か月目まで
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バイタルサインパラメータ（心拍数、最高血圧、最低血圧、体温）のベースラインからの変化が最も悪かった参加者の数
時間枠：ベースラインから9か月目まで
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最悪の変化は、心拍数 (徐脈、頻脈) と収縮期血圧 (低血圧、高血圧) のベースライン後の最低値と最高値、および拡張期血圧 (高血圧) と体温 (発熱) のベースライン後の最高値として定義されます。 ）。 すべてのバイタルサイン測定について、ベースラインからの変化は、研究全体を通じてバイタルサイン測定が行われる各時点で計算されます。 バイタルサインパラメータ全体のベースラインからの最悪の変化を示した参加者の数がシフトテーブル内に表示されます。 |
ベースラインから9か月目まで
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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各治療レジメンによって誘導される HBV 特異的 CD4+ および CD8+ T 細胞の頻度
時間枠：ベースライン、7 日目、28 日目、35 日目、3 か月目、6 か月目、9 か月目
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HBV 特異的 CD4+ および CD8+ T 細胞の頻度は、細胞内サイトカイン染色 (ICS) フローサイトメトリー アッセイにおいて、HBV 抗原コア、ポリメラーゼおよび表面に対応するペプチド プールで末梢血単核球 (PBMC) を刺激することによって決定されました。
このアッセイでは、HBV ペプチドに応答してサイトカイン IFNγ、IL-2、または TNFα を発現する CD4+ または CD8+ の割合が測定されます。
抗原特異的サイトカインを発現する CD4+ または CD8+ T 細胞の頻度を試験時点および治療群間で比較します。
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ベースライン、7 日目、28 日目、35 日目、3 か月目、6 か月目、9 か月目
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HBs抗原力価が減少した参加者の割合
時間枠：ベースライン、7 日目、28 日目、35 日目、3 か月目、6 か月目、9 か月目
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これは、PBMC のサンプルから決定されます。
HBsAg 損失＞0.5 log10 および＞1.0 log10 を示す参加者の割合は、各ワクチンおよび各治療グループについて決定されます。
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ベースライン、7 日目、28 日目、35 日目、3 か月目、6 か月目、9 か月目
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HBs抗原およびHBe抗原を喪失した参加者の割合
時間枠：ベースライン、9 か月目
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ベースラインでHBs抗原陽性ウイルスに感染し、B型肝炎表面抗原抗体を発現する参加者の割合は、ワクチンごと、治療群ごとに決定されます。 ベースラインで HBeAg 陽性ウイルスに感染し、B 型肝炎 e 抗原抗体を発現する参加者の割合は、ワクチンごと、治療グループごとに決定されます。 |
ベースライン、9 か月目
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HBs抗原血清変換のある参加者の割合
時間枠：ベースラインと月9
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ベースラインで HBs 抗原陽性ウイルスに感染し、HBs 抗原陰性になった参加者の割合は、各ワクチンおよび各治療グループごとに決定されます。 血清変換までの時間は月単位で計算されます。 |
ベースラインと月9
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HBeAg血清変換のある参加者の割合
時間枠：ベースラインと月9
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これは、PBMC のサンプルから決定されます。 ベースラインで HBeAg 陽性ウイルスに感染し、HBeAg 陰性になった参加者の割合は、ワクチンごと、および治療グループごとに決定されます。 血清変換までの時間は月単位で計算されます。 |
ベースラインと月9
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B型肝炎DNAが減少している参加者の割合
時間枠：ベースライン、35 日目、3 か月目、9 か月目
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ベースラインからの変化はワクチンごと、治療グループごとに計算されます。
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ベースライン、35 日目、3 か月目、9 か月目
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- HBV-002
- 2020-000190-25 (EudraCT番号)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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