Première étude chez l'homme des vaccins ChAdOx1-HBV et MVA-HBV (VTP-300) pour le VHB chronique
Une étude ouverte de phase 1b/2a pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et l'immunogénicité du VTP-300 avec ou sans nivolumab chez les participants atteints d'hépatite B chronique
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'une étude multicentrique menée auprès de 52 participants, qui recevront chacun 2 injections de vaccin (IM) au jour 0 et au jour 28 comme suit :
Groupe 1 : MVA-HBV + MVA-HBV (maintenant fermé) Groupe 2 : ChAdOx1-HBV + MVA-HBV Groupe 3 : ChAdOx1-HBV + MVA-HBV + nivolumab (perfusion IV) Groupe 4 : ChAdOx1-HBV + nivolumab + MVA -VHB + nivolumab (maintenant fermé)
Les participants sont randomisés pour recevoir le traitement au fur et à mesure que les groupes sont initiés avec une répartition 1:1:1:1. La version 6.0 du protocole d'étude a fermé les groupes 1 et 4 à une randomisation supplémentaire ; le recrutement se fera désormais dans un rapport 1:1 entre les groupes 2 et 3 uniquement. Un participant sentinelle reçoit une dose dans le groupe 1, les autres participants du groupe 1 ne recevant une dose qu'au moins 48 heures plus tard. Le groupe 2 est lancé après une évaluation de la sécurité du jour 7 des 6 premiers participants du groupe 1. Les groupes 3 et 4 sont lancés après une évaluation de la sécurité du jour 7 des 6 premiers participants du groupe 2.
L'objectif principal de l'étude est de déterminer l'innocuité et la réactogénicité des schémas thérapeutiques ; cela sera évalué par l'analyse de l'incidence et de la gravité des événements indésirables (graves) et de tout changement dans les valeurs de laboratoire et les signes vitaux.
Les objectifs secondaires de l'étude sont la détermination de l'immunogénicité des vaccins ChAdOx1-HBV et MVA-HBV et l'impact du blocage PD, ainsi que l'effet sur les marqueurs HBV ; ceux-ci sont évalués par des mesures de l'ampleur et de l'avidité des lymphocytes T CD4+ et CD8+ spécifiques du VHB et de l'ampleur des marqueurs du VHB.
Après la première vaccination, les participants restent dans l'étude pendant 9 mois et se rendent à la clinique pour la vaccination et les évaluations aux jours 0, 7, 28, 35 et aux mois 3, 6 et 9.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Busan, Corée, République de, 492421
- Pusan National University Hospital
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Daegu, Corée, République de, 41944
- Kyungpook National University Hospital
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Daegu, Corée, République de, 42601
- Keimyung University Dongsan Hospital
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Seoul, Corée, République de, 03722
- Yonsei University College of Medicine
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Seoul, Corée, République de, 05505
- Asan Medical Centre
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Seoul, Corée, République de, 06591
- The Catholic University of Korea Seoul Saint Mary's Hospital
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London, Royaume-Uni, SE5 9RS
- King's College Hospital NHS Foundation Trust
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Notts
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Nottingham, Notts, Royaume-Uni, NG7 2UH
- Nottingham University Hospitals NHS Trust
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Chiayi City, Taïwan, 60002
- Chia-Yi Christian Hospital
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Kaohsiung, Taïwan, 807
- Kaohsiung Medical University Chung-Ho Memorial Hospital
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Chia-Yi County
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Dalin, Chia-Yi County, Taïwan, 62247
- Buddhist Tzu Chi Medical Foundation
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Yan-chao District
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Kaohsiung City, Yan-chao District, Taïwan, 82445
- E-Da Hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Hommes ou femmes adultes âgés de ≥18 à ≤65 ans au moment du dépistage (selon les réglementations nationales/locales)
- IMC ≤32kg/m2
- Capable de fournir un consentement éclairé indiquant qu'ils comprennent le but et les procédures requises pour l'étude et sont disposés à participer
- Si femme, disposée à ne pas tomber enceinte jusqu'à 8 semaines après la dernière dose du vaccin à l'étude et jusqu'à 5 mois après la dernière dose de nivolumab
Si vous êtes une femme : n'êtes pas enceinte ou n'allaitez pas et l'une des caractéristiques suivantes :
- De potentiel de non-procréation (c.-à-d. les femmes qui ont subi une hystérectomie ou une ligature des trompes ou qui sont ménopausées, telles que définies par l'absence de règles depuis ≥ 1 an et sans cause médicale alternative)
En mesure de procréer mais accepte de pratiquer une contraception hautement efficace pendant 4 semaines avant le vaccin à l'étude et 8 semaines après le vaccin à l'étude et 5 mois après la dernière dose de nivolumab. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent un ou plusieurs des éléments suivants :
(i) Partenaire masculin stérile (vasectomie médicalement efficace) avant l'entrée de la participante dans l'étude et qui est le seul partenaire sexuel de la participante
(ii) Contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation :
- oral
- intravaginal
- transdermique
(iii) Contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation :
- oral
- injectable
- implantable
(iv) Un dispositif intra-utérin
(v) Occlusion tubaire bilatérale
- Preuve documentée d'une infection chronique par le VHB (p. HBsAg positif ≥ 6 mois avec des taux d'HBsAg détectables lors du dépistage)
- Réception uniquement d'entécavir, de ténofovir (fumarate de ténofovir alafénamide ou fumarate de ténofovir disoproxil) ou de bésifovir pendant au moins 12 mois avant le dépistage
- Virus supprimé (charge virale ADN-VHB < 40 UI/mL pendant ≥ 1 an)
- Taux d'HBsAg <4000 UI/mL
Critère d'exclusion:
- Présence de toute maladie médicale/psychiatrique aiguë ou chronique non maîtrisée
- Anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) positif.
- Anticorps VIH positif
- Co-infection par le virus de l'hépatite D
Cirrhose documentée ou fibrose avancée indiquée par une biopsie du foie dans les 6 mois précédant le dépistage (niveau d'activité Metavir A3 et stades F3 et F4 ; stades Ishak 4-6).
En l'absence d'une biopsie hépatique documentée, l'un des éléments suivants (pas les deux) :
- Dépistage Fibroscan avec un résultat > 9 kilopascals (kPa) (ou l'équivalent) dans les ≤ 6 mois suivant le dépistage, OU
- Dépistage FibroTest> 0,48 et indice du rapport aspartate aminotransférase (AST) sur plaquettes (APRI)> 1.
- ALT > 3 x limite supérieure de la normale (LSN), rapport international normalisé (INR) > 1,5, sauf si le participant était stable sous traitement anticoagulant affectant l'INR, albumine < 3,5 g/dL, bilirubine directe > 1,5 x LSN, numération plaquettaire < 100 000 /microlitre.
- Antécédents de décompensation hépatique (par ex. ascite, encéphalopathie ou hémorragie variqueuse)
- Carcinome hépatocellulaire antérieur
- Hépatopathie chronique d'étiologie non VHB
- Antécédents ou preuves de maladie auto-immune ou d'immunodéficience connue de toute cause
- Présence d'infection active
- Preuve de maladie pulmonaire interstitielle, de pneumonite active, de myocardite ou d'antécédents de myocardite
- Antécédents de trouble thyroïdien ou de fonction thyroïdienne anormale au moment du dépistage qui est toujours actif et non contrôlé
- Traitement prolongé avec des immunomodulateurs (par ex. corticostéroïdes tels que prednisone > 10 mg/jour) ou des produits biologiques (par ex. anticorps monoclonaux, IFN) dans les 3 mois suivant le dépistage
- Réception d'immunoglobuline ou d'autres produits sanguins dans les 3 mois précédant l'inscription
- Réception de tout médicament ou vaccin expérimental dans les 3 mois précédant le dépistage
- Réception de tout vaccin à base d'adénovirus dans les 3 mois précédant l'administration de ChAdOx1-HBV au jour 0, ou plan de recevoir un vaccin à base d'adénovirus dans les 3 mois suivant le jour 0
- Réception de tout vaccin vivant dans les 30 jours précédant le dépistage
- Réception de tout vaccin inactivé dans les 14 jours précédant le dépistage,
- Antécédents d'hypersensibilité sévère ou de réactions anaphylactiques susceptibles d'être exacerbées par l'un des composants du vaccin ou du nivolumab
- Malignité dans les 5 ans précédant le dépistage à l'exception de cancers spécifiques qui sont guéris par résection chirurgicale (par ex. sauf carcinome basocellulaire de la peau et carcinome cervical). Les participants en cours d'évaluation pour une éventuelle malignité ne sont pas éligibles
- Abus actuel d'alcool ou de substances jugé par l'enquêteur comme pouvant interférer avec la sécurité et la conformité des participants
- Maladie cardiaque importante ou maladie cardiaque instable et non contrôlée
- Tout test de laboratoire qui est anormal et qui est considéré par l'investigateur comme étant cliniquement significatif
- Agents cytotoxiques, autres anti-VHB ou médicaments traditionnels à base de plantes qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent avoir une activité contre le VHB au cours des 6 mois précédant la randomisation
- Toute autre constatation qui, de l'avis de l'investigateur, juge le participant inapte à l'étude
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Groupe 1 (MVA-HBV)
Jour 0 : MVA-HBV 1 x 10^8 pfu IM injection Jour 28 : MVA-HBV 1 x 10^8 pfu IM injection
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Vaccin modifié contre le virus de l'hépatite B à vecteur Vaccinia Ankara
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Expérimental: Groupe 2 (ChAdOx1-HBV, MVA-HBV)
Jour 0 : ChAdOx1-HBV 1 x 2,5 10^10 vp injection IM Jour 28 : MVA-HBV 1 x 10^8 pfu injection IM
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Vaccin modifié contre le virus de l'hépatite B à vecteur Vaccinia Ankara
Chimpanzee Adenovirus Oxford 1-vectored Hepatitis B virus vaccine
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Expérimental: Groupe 3 (ChAdOx1-HBV, MVA-HBV et nivolumab)
Jour 0 : ChAdOx1-HBV 1 x 2,5 10^10 vp injection IM Jour 28 : MVA-HBV 1 x 10^8 pfu injection IM + nivolumab 0,3 mg/kg perfusion IV
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Vaccin modifié contre le virus de l'hépatite B à vecteur Vaccinia Ankara
Chimpanzee Adenovirus Oxford 1-vectored Hepatitis B virus vaccine
Immunoglobuline humaine G4 anticorps monoclonal
Autres noms:
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Expérimental: Groupe 4 (ChAdOx1-HBV et nivolumab, MVA-HBV et nivolumab)
Jour 0 : ChAdOx1-HBV 1 x 2,5 10^10 vp injection IM + nivolumab 0,3 mg/kg perfusion IV Jour 28 : MVA-HBV 1 x 10^8 pfu injection IM + nivolumab 0,3 mg/kg perfusion IV
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Vaccin modifié contre le virus de l'hépatite B à vecteur Vaccinia Ankara
Chimpanzee Adenovirus Oxford 1-vectored Hepatitis B virus vaccine
Immunoglobuline humaine G4 anticorps monoclonal
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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L'incidence des participants présentant des événements indésirables survenus pendant le traitement (EIT) et des événements indésirables liés au vaccin de l'étude ≥ grade 3 après la vaccination à l'étude
Délai: De chaque étude vaccination pendant les 27 jours suivants
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L'incidence des TEAE et des événements indésirables liés au vaccin de l'étude ≥Grade 3 sera basée sur le nombre et le pourcentage de participants présentant des événements et le nombre d'événements. Les TEAE sont définis comme tous les événements indésirables survenant après l'administration du vaccin à l'étude ; ils seront ensuite classés par gravité, gravité (c'est-à-dire ≥ Grade 3) et causalité. La gravité des TEAE est évaluée selon les critères publiés par la FDA (2016). La gravité des TEAE sera classée selon le guide de la FDA pour l'industrie : échelle de notation de la toxicité pour les adultes en bonne santé et les volontaires inscrits aux essais de vaccins préventifs, 2007 (70 FR 22664). |
De chaque étude vaccination pendant les 27 jours suivants
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L'incidence des participants présentant des événements indésirables ≥Grade 3 après la vaccination à l'étude avec Nivolumab
Délai: De chaque étude, vaccination avec nivolumab pendant les 27 jours suivants
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L'incidence des événements indésirables ≥Grade 3 sera basée sur le nombre et le pourcentage de participants ayant subi des événements et le nombre d'événements. Les TEAE sont définis comme tous les événements indésirables survenant après l'administration du vaccin à l'étude avec nivolumab ; ils sont en outre classés par gravité, gravité (c'est-à-dire ≥ Grade 3) selon FDA Guidance 70 FR 22664 et Causalité. |
De chaque étude, vaccination avec nivolumab pendant les 27 jours suivants
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L'incidence des participants présentant des événements indésirables présentant un intérêt particulier (AESI)
Délai: De l'admission à l'étude (la signature du consentement éclairé) jusqu'à la fin de l'étude (mois 9)
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L'incidence des AESI sera basée sur le nombre et le pourcentage de participants aux événements et le nombre d'événements. Les AESI spécifiques à cette étude comprennent la pneumopathie, la diarrhée de grade 3 ou 4, le diabète, les maladies thyroïdiennes, la colite, la néphrite, les endocrinopathies d'origine immunitaire, la myocardite, les affections cutanées d'origine immunitaire ou d'autres effets indésirables non spécifiés d'origine immunitaire. |
De l'admission à l'étude (la signature du consentement éclairé) jusqu'à la fin de l'étude (mois 9)
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L'incidence des participants présentant des événements indésirables survenus pendant le traitement (TEAE) au sein de chaque groupe d'étude
Délai: De chaque étude vaccination pendant les 27 jours suivants
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L'incidence des TEAE sera basée sur le nombre et la proportion de participants avec des événements et le nombre d'événements et sera calculé pour chacun des quatre groupes d'étude.
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De chaque étude vaccination pendant les 27 jours suivants
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Incidence des participants présentant des signes de laboratoire potentiellement cliniquement significatifs au sein de chaque groupe de traitement, tel qu'évalué par l'enquêteur
Délai: De la première vaccination jusqu'au mois 9 (fin de l'étude)
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L'incidence des participants sera basée sur le nombre et la proportion de patients dans chaque groupe de traitement présentant des signes de laboratoire cliniquement significatifs (hématologie et biochimie, y compris tests de la fonction hépatique) tels qu'évalués par l'investigateur. Tous les signes de laboratoire seront rapportés en unités SI. Si un signe de laboratoire est considéré comme cliniquement significatif, c'est-à-dire en dehors de la plage de référence normale du laboratoire, la gravité de ce signe sera évaluée conformément au FDA Guidance for Industry 70 FR 22664. Le changement absolu, le changement par rapport à la ligne de base et le pire changement pour chaque participant seront calculés. L'incidence des participants présentant des signes de laboratoire cliniquement significatifs et des signes de laboratoire de gravité de grade 3 à 4 pendant le traitement sera calculé pour chaque groupe de traitement à chaque instant. |
De la première vaccination jusqu'au mois 9 (fin de l'étude)
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Incidence des participants présentant des signes vitaux potentiellement cliniquement significatifs au sein de chaque groupe de traitement, telle qu'évaluée par l'enquêteur
Délai: De la première vaccination jusqu'au mois 9 (fin de l'étude)
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L'incidence des participants sera basée sur le nombre et la proportion de patients dans chaque groupe de traitement présentant des signes vitaux cliniquement significatifs. Les signes vitaux seront considérés comme potentiellement cliniquement significatifs s'ils tombent respectivement en dessous ou au-dessus des limites supérieures et inférieures pertinentes. L'incidence des participants présentant des signes vitaux cliniquement significatifs apparus pendant le traitement sera calculé pour chaque groupe de traitement à chaque instant. |
De la première vaccination jusqu'au mois 9 (fin de l'étude)
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Nombre de participants présentant les pires changements par rapport à la ligne de base dans les paramètres hématologiques de laboratoire
Délai: De la ligne de base jusqu'au mois 9
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Les valeurs du laboratoire d'hématologie seront évaluées selon l'échelle de notation de la toxicité pour les adultes et adolescents en bonne santé volontaires inscrits aux essais cliniques de vaccins préventifs (FDA). Pour tous les paramètres hématologiques, les changements par rapport à la ligne de base d'au moins deux degrés de gravité seront calculés pour chaque moment auquel le test de laboratoire est effectué tout au long de l'étude. Le nombre de participants présentant des changements d'au moins deux degrés de gravité (comme pire changement par rapport à la ligne de base pour chaque paramètre hématologique) sera présenté dans des tableaux de décalage. |
De la ligne de base jusqu'au mois 9
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Nombre de participants présentant les pires changements par rapport à la ligne de base dans les paramètres de biochimie de laboratoire
Délai: De la ligne de base jusqu'au mois 9
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Les valeurs du laboratoire de biochimie seront évaluées selon l'échelle de notation de la toxicité pour les adultes et adolescents en bonne santé volontaires inscrits aux essais cliniques de vaccins préventifs (FDA). Pour tous les paramètres biochimiques, les changements par rapport à la ligne de base d'au moins deux degrés de gravité seront calculés pour chaque moment auquel le test de laboratoire est effectué tout au long de l'étude. Le nombre de participants présentant des changements d'au moins deux degrés de gravité (comme le pire changement par rapport à la ligne de base pour chaque paramètre biochimique) sera présenté dans des tableaux de décalage. |
De la ligne de base jusqu'au mois 9
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Nombre de participants présentant les pires changements par rapport à la valeur initiale des paramètres des signes vitaux (fréquence cardiaque, pression artérielle systolique, pression artérielle diastolique et température)
Délai: De la ligne de base jusqu'au mois 9
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Le pire changement est défini comme les valeurs post-base les plus basses et les plus élevées pour la fréquence cardiaque (bradycardie, tachycardie) et la pression artérielle systolique (hypotension, hypertension), et comme les valeurs les plus élevées après la ligne de base pour la pression artérielle diastolique (hypertension) et la température (fièvre). ). Pour toutes les mesures des signes vitaux, les changements par rapport à la ligne de base seront calculés pour chaque moment auquel la mesure des signes vitaux est effectuée tout au long de l'étude. Le nombre de participants présentant le pire changement par rapport à la ligne de base pour les paramètres globaux des signes vitaux sera présenté dans les tableaux de quart de travail. |
De la ligne de base jusqu'au mois 9
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Fréquence des lymphocytes T CD4+ et CD8+ spécifiques du VHB induits par chaque schéma thérapeutique
Délai: Référence, jour 7, jour 28, jour 35, mois 3, mois 6, mois 9
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La fréquence des lymphocytes T CD4+ et CD8+ spécifiques du VHB a été déterminée en stimulant les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) avec des pools de peptides correspondant aux antigènes du VHB Core, Polymérase et Surface dans un test de cytométrie en flux par coloration intracellulaire des cytokines (ICS).
Dans cet essai, le pourcentage de CD4+ ou CD8+ exprimant les cytokines IFNy, IL-2 ou TNFα en réponse aux peptides du VHB est mesuré.
Les fréquences des lymphocytes T CD4+ ou CD8+ exprimant des cytokines spécifiques de l'antigène sont comparées à travers les périodes d'essai et les groupes de traitement.
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Référence, jour 7, jour 28, jour 35, mois 3, mois 6, mois 9
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Pourcentage de participants avec une réduction du titre AgHBs
Délai: Référence, jour 7, jour 28, jour 35, mois 3, mois 6, mois 9
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Cela sera déterminé à partir d’échantillons de PBMC.
Le pourcentage de participants avec une perte d'AgHBs > 0,5 log10 et > 1,0 log10 sera déterminé pour chaque vaccin et pour chaque groupe de traitement.
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Référence, jour 7, jour 28, jour 35, mois 3, mois 6, mois 9
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Pourcentage de participants présentant une perte d'AgHBs et d'AgHBe
Délai: Référence, mois 9
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La proportion de participants infectés par le virus AgHBs-positif au départ qui développent des anticorps antigènes de surface de l'hépatite B seront déterminés pour chaque vaccin et pour chaque groupe de traitement. La proportion de participants infectés par le virus AgHBe positif au départ qui développent des anticorps contre l'antigène e de l'hépatite B seront déterminés pour chaque vaccin et pour chaque groupe de traitement. |
Référence, mois 9
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Pourcentage de participants présentant une séroconversion AgHBs
Délai: Référence et mois 9
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La proportion de participants infectés par le virus AgHBs-positif au départ qui deviennent négatifs pour l'AgHBs sera déterminé pour chaque vaccin et pour chaque groupe de traitement. Les délais de séroconversion seront calculés en mois. |
Référence et mois 9
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Pourcentage de participants présentant une séroconversion AgHBe
Délai: Référence et mois 9
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Cela sera déterminé à partir d’échantillons de PBMC. La proportion de participants infectés par le virus AgHBe positif au départ qui deviennent AgHBe négatifs sera déterminé pour chaque vaccin et pour chaque groupe de traitement. Les délais de séroconversion seront calculés en mois. |
Référence et mois 9
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Pourcentage de participants présentant une réduction de l'ADN de l'hépatite B
Délai: Référence, jour 35, mois 3 et mois 9
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Les changements par rapport à la ligne de base seront calculés pour chaque vaccin et pour chaque groupe de traitement.
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Référence, jour 35, mois 3 et mois 9
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système digestif
- Maladies virales
- Infections
- Infections transmissibles par le sang
- Maladies transmissibles
- Maladies du foie
- Hépatite, virale, humaine
- Infections à Hépadnaviridae
- Infections par le virus de l'ADN
- Hépatite B
- Hépatite
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents antinéoplasiques
- Agents antinéoplasiques immunologiques
- Inhibiteurs de point de contrôle immunitaire
- Nivolumab
Autres numéros d'identification d'étude
- HBV-002
- 2020-000190-25 (Numéro EudraCT)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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