Первое исследование на людях вакцин ChAdOx1-HBV и MVA-HBV (VTP-300) для лечения хронического гепатита В
Открытое исследование фазы 1b/2a для оценки безопасности, переносимости и иммуногенности VTP-300 с ниволумабом или без него у участников с хроническим гепатитом В
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Это многоцентровое исследование, проведенное с участием 52 участников, каждому из которых будет введено 2 инъекции вакцины (в/м) в День 0 и День 28 следующим образом:
Группа 1: MVA-HBV + MVA-HBV (в настоящее время закрыто) Группа 2: ChAdOx1-HBV + MVA-HBV Группа 3: ChAdOx1-HBV + MVA-HBV + ниволумаб (в/в инфузия) Группа 4: ChAdOx1-HBV + ниволумаб + MVA -HBV + ниволумаб (в настоящее время закрыто)
Участники рандомизируются для лечения, поскольку группы инициируются с распределением 1:1:1:1. Версия 6.0 протокола исследования закрыла группы 1 и 4 для дальнейшей рандомизации; набор теперь будет в соотношении 1:1 только между группами 2 и 3. Дозорный участник получает дозу в группе 1, а дальнейшие участники в группе 1 получают дозу только по крайней мере через 48 часов. Группа 2 начинается после оценки безопасности первых 6 участников в группе 1 на 7-й день. Группы 3 и 4 начинаются после оценки безопасности на 7-й день первых 6 участников в группе 2.
Основной целью исследования является определение безопасности и реактогенности схем лечения; это будет оцениваться путем анализа частоты и тяжести (серьезных) нежелательных явлений и любых изменений лабораторных показателей и показателей жизнедеятельности.
Второстепенными задачами исследования являются определение иммуногенности вакцин ChAdOx1-HBV и MVA-HBV и влияние PD-блокады, а также влияние на маркеры HBV; они оцениваются путем измерения величины и авидности ВГВ-специфических CD4+ и CD8+ Т-клеток и величины маркеров ВГВ.
После первой вакцинации участники остаются в исследовании в течение 9 месяцев и посещают клинику для вакцинации и оценки в дни 0, 7, 28, 35 и месяцы 3, 6 и 9.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Busan, Корея, Республика, 492421
- Pusan National University Hospital
-
Daegu, Корея, Республика, 41944
- Kyungpook National University Hospital
-
Daegu, Корея, Республика, 42601
- Keimyung University Dongsan Hospital
-
Seoul, Корея, Республика, 03722
- Yonsei University College of Medicine
-
Seoul, Корея, Республика, 05505
- Asan Medical Centre
-
Seoul, Корея, Республика, 06591
- The Catholic University of Korea Seoul Saint Mary's Hospital
-
-
-
-
-
London, Соединенное Королевство, SE5 9RS
- King's College Hospital NHS Foundation Trust
-
-
Notts
-
Nottingham, Notts, Соединенное Королевство, NG7 2UH
- Nottingham University Hospitals NHS Trust
-
-
-
-
-
Chiayi City, Тайвань, 60002
- Chia-Yi Christian Hospital
-
Kaohsiung, Тайвань, 807
- Kaohsiung Medical University Chung-Ho Memorial Hospital
-
-
Chia-Yi County
-
Dalin, Chia-Yi County, Тайвань, 62247
- Buddhist Tzu Chi Medical Foundation
-
-
Yan-chao District
-
Kaohsiung City, Yan-chao District, Тайвань, 82445
- E-Da Hospital
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Взрослые мужчины или женщины в возрасте от ≥18 до ≤65 лет на момент скрининга (в соответствии с национальными/местными правилами)
- ИМТ ≤32 кг/м2
- Способны дать информированное согласие, указав, что они понимают цель и процедуры, необходимые для исследования, и готовы участвовать
- Если женщина, желающая не забеременеть, в течение 8 недель после последней дозы исследуемой вакцины и до 5 месяцев после последней дозы ниволумаба.
Если женщина: не беременна и не кормит грудью и имеет один из следующих признаков:
- Недетородного потенциала (т.е. женщины, перенесшие гистерэктомию или перевязку маточных труб или находящиеся в постменопаузе, что определяется отсутствием менструаций в течение ≥1 года и без альтернативной медицинской причины)
Обладает детородным потенциалом, но соглашается применять высокоэффективные методы контрацепции в течение 4 недель до введения исследуемой вакцины, 8 недель после введения исследуемой вакцины и 5 месяцев после введения последней дозы ниволумаба. К высокоэффективным методам контрацепции относятся один или несколько из следующих:
(i) Партнер-мужчина, который бесплоден (эффективная с медицинской точки зрения вазэктомия) до включения участницы в исследование и является единственным сексуальным партнером для участницы
(ii) Комбинированные (содержащие эстроген и прогестаген) гормональные контрацептивы, связанные с ингибированием овуляции:
- устный
- интравагинальный
- трансдермальный
(iii) Гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с ингибированием овуляции:
- устный
- инъекционный
- имплантируемый
(iv) Внутриматочная спираль
(v) Двусторонняя трубная окклюзия
- Документально подтвержденные данные о хронической инфекции ВГВ (например, Положительный HBsAg в течение ≥6 месяцев с определяемым уровнем HBsAg при скрининге)
- Прием только энтекавира, тенофовира (тенофовира алафенамида фумарата или тенофовира дизопроксила фумарата) или безифовира в течение как минимум 12 месяцев до скрининга
- Вирусная супрессия (вирусная нагрузка ДНК HBV < 40 МЕ/мл в течение ≥ 1 года)
- Уровни HBsAg <4000 МЕ/мл
Критерий исключения:
- Наличие любого серьезного острого или хронического, неконтролируемого медицинского/психиатрического заболевания
- Положительный результат на антитела к вирусу гепатита С (ВГС).
- Положительный результат на антитела к ВИЧ
- Коинфекция вирусом гепатита D
Документально подтвержденный цирроз или прогрессирующий фиброз, подтвержденный биопсией печени в течение 6 месяцев до скрининга (степень активности метавира A3 и стадии F3 и F4; стадии Ishak 4-6).
При отсутствии документально подтвержденной биопсии печени, либо 1 из следующего (не оба):
- Скрининг Fibroscan с результатом > 9 килопаскалей (кПа) (или эквивалентным) в течение ≤ 6 месяцев после скрининга, ИЛИ
- Скрининг FibroTest> 0,48 и индекс отношения аспартатаминотрансферазы (AST) к тромбоцитам (APRI)> 1.
- АЛТ >3 x верхняя граница нормы (ВГН), международное нормализованное отношение (МНО) >1,5, если только участник не был стабилен при приеме антикоагулянтов, влияющих на МНО, альбумин <3,5 г/дл, прямой билирубин >1,5 x ВГН, количество тромбоцитов <100 000 /мкл.
- Декомпенсация печени в анамнезе (например, асцит, энцефалопатия или варикозное кровотечение)
- Предшествующая гепатоцеллюлярная карцинома
- Хронические заболевания печени не-HBV-этиологии
- История или доказательства аутоиммунного заболевания или известного иммунодефицита любой причины
- Наличие активной инфекции
- Признаки интерстициального заболевания легких, активного пневмонита, миокардита или миокардита в анамнезе
- Заболевания щитовидной железы в анамнезе или аномальная функция щитовидной железы при скрининге, которые все еще активны и неконтролируемы.
- Длительная терапия иммуномодуляторами (например, кортикостероиды, такие как преднизолон > 10 мг/день) или биологические препараты (например, моноклональные антитела, ИФН) в течение 3 месяцев после скрининга
- Получение иммуноглобулина или других продуктов крови в течение 3 месяцев до зачисления
- Получение любого исследуемого препарата или вакцины в течение 3 месяцев до скрининга
- Получение любой вакцины на основе аденовируса в течение 3 месяцев до введения ChAdOx1-HBV в день 0 или планирование введения вакцины на основе аденовируса в течение 3 месяцев после дня 0
- Получение любых живых вакцин в течение 30 дней до скрининга
- Получение любых инактивированных вакцин в течение 14 дней до скрининга,
- Тяжелая гиперчувствительность или анафилактические реакции в анамнезе, которые могут усугубляться любым компонентом вакцины или ниволумабом.
- Злокачественное новообразование в течение 5 лет до скрининга, за исключением специфических видов рака, которые излечиваются путем хирургической резекции (например, кроме базально-клеточного рака кожи и рака шейки матки). Участники, проходящие оценку возможного злокачественного новообразования, не имеют права
- Текущее злоупотребление алкоголем или психоактивными веществами, по мнению исследователя, потенциально может помешать безопасности и соблюдению требований участниками.
- Серьезное заболевание сердца или нестабильное неконтролируемое заболевание сердца
- Любой лабораторный тест, который является ненормальным и который Исследователь считает клинически значимым.
- Цитотоксические агенты, другие анти-ВГВ или традиционные растительные лекарственные средства, которые, по мнению исследователя, могут иметь активность против ВГВ в течение предшествующих 6 месяцев до рандомизации
- Любой другой вывод, который, по мнению Исследователя, делает участника непригодным для исследования.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Последовательное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Группа 1 (МВА-ВГВ)
День 0: MVA-HBV 1 x 10^8 БОЕ в/м инъекция День 28: MVA-HBV 1 x 10^8 БОЕ в/м инъекция
|
Модифицированная вакцина против вируса гепатита В Vaccinia Ankara вектора
|
|
Экспериментальный: Группа 2 (ChAdOx1-HBV, MVA-HBV)
День 0: ChAdOx1-HBV 1 x 2,5 10^10 vp в/м инъекция День 28: MVA-HBV 1 x 10^8 pfu в/м инъекция
|
Модифицированная вакцина против вируса гепатита В Vaccinia Ankara вектора
Аденовирус шимпанзе Оксфорд 1-векторная вакцина против вируса гепатита В
|
|
Экспериментальный: Группа 3 (ChAdOx1-HBV, MVA-HBV и ниволумаб)
День 0: ChAdOx1-HBV 1 x 2,5 10^10 ф.ч. в/м инъекция День 28: MVA-HBV 1 x 10^8 pfu в/м инъекция + ниволумаб 0,3 мг/кг в/в инфузия
|
Модифицированная вакцина против вируса гепатита В Vaccinia Ankara вектора
Аденовирус шимпанзе Оксфорд 1-векторная вакцина против вируса гепатита В
Моноклональное антитело иммуноглобулина человека G4
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Группа 4 (ChAdOx1-HBV и ниволумаб, MVA-HBV и ниволумаб)
День 0: ChAdOx1-HBV 1 x 2,5 10^10 ф.ч. в/м инъекция + ниволумаб 0,3 мг/кг в/в инфузия День 28: MVA-HBV 1 x 10^8 БОЕ в/м инъекция + ниволумаб 0,3 мг/кг в/в инфузия
|
Модифицированная вакцина против вируса гепатита В Vaccinia Ankara вектора
Аденовирус шимпанзе Оксфорд 1-векторная вакцина против вируса гепатита В
Моноклональное антитело иммуноглобулина человека G4
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Частота возникновения у участников нежелательных явлений, возникших во время лечения (TEAE) и нежелательных явлений, связанных с исследуемой вакциной ≥3 степени, после исследуемой вакцинации
Временное ограничение: От каждой исследуемой вакцинации в течение следующих 27 дней.
|
Частота возникновения TEAE и нежелательных явлений, связанных с вакциной ≥3 степени, будет зависеть от количества и процента участников с явлениями и количества явлений. TEAE определяются как все нежелательные явления, возникающие после введения исследуемой вакцины; они будут далее классифицированы по Серьезности, Серьезности (т.е. ≥ 3-й степени) и причинно-следственная связь. Серьезность TEAE оценивается в соответствии с опубликованными критериями FDA (2016 г.). Тяжесть TEAE будет классифицироваться в соответствии с «Руководством FDA для промышленности: шкала оценки токсичности для здоровых взрослых и добровольцев, участвующих в испытаниях профилактических вакцин», 2007 г. (70 FR 22664). |
От каждой исследуемой вакцинации в течение следующих 27 дней.
|
|
Частота возникновения у участников нежелательных явлений ≥3 степени после исследуемой вакцинации ниволумабом
Временное ограничение: От каждой исследуемой вакцинации ниволумабом в течение следующих 27 дней.
|
Частота нежелательных явлений ≥3 степени тяжести будет зависеть от количества и процента участников с явлениями и количества явлений. TEAE определяются как все нежелательные явления, возникающие после введения исследуемой вакцины с ниволумабом; они далее классифицируются по серьезности, серьезности (т.е. ≥ Степень 3) согласно рекомендациям FDA 70 FR 22664 и причинно-следственной связи. |
От каждой исследуемой вакцинации ниволумабом в течение следующих 27 дней.
|
|
Частота возникновения у участников нежелательных явлений, представляющих особый интерес (AESI)
Временное ограничение: От допуска к участию в исследовании (подпись информированного согласия) до окончания исследования (9-й месяц)
|
Частота возникновения AESI будет зависеть от количества и процента участников с событиями и количеством событий. AESI, специфичные для этого исследования, включают пневмонит, диарею 3 или 4 степени, диабет, заболевания щитовидной железы, колит, нефрит, эндокринопатии, связанные с иммунитетом, миокардит, кожные заболевания, связанные с иммунитетом, или другие неуточненные побочные реакции, связанные с иммунитетом. |
От допуска к участию в исследовании (подпись информированного согласия) до окончания исследования (9-й месяц)
|
|
Частота возникновения у участников нежелательных явлений, возникших во время лечения (TEAE) в каждой исследовательской группе
Временное ограничение: От каждой исследуемой вакцинации в течение следующих 27 дней.
|
Частота возникновения TEAE будет зависеть от количества и доли участников с событиями и количества событий и будет рассчитываться для каждой из четырех исследовательских групп.
|
От каждой исследуемой вакцинации в течение следующих 27 дней.
|
|
Заболеваемость участников с потенциально клинически значимыми лабораторными признаками в каждой группе лечения по оценке исследователя
Временное ограничение: От первой вакцинации до 9-го месяца (окончания исследования)
|
Заболеваемость участников будет зависеть от количества и доли пациентов в каждой группе лечения с клинически значимыми лабораторными признаками (гематологическими и биохимическими, включая функциональные тесты печени), по оценке исследователя. Все лабораторные признаки будут сообщены в единицах СИ. Если какой-либо лабораторный признак считается клинически значимым, т. е. выходит за пределы нормального лабораторного диапазона, тяжесть этого признака будет оцениваться в соответствии с Руководством FDA для промышленности 70 FR 22664. Для каждого участника будут рассчитаны абсолютное изменение, изменение по сравнению с базовым уровнем и худшее изменение. Частота участников с клинически значимыми лабораторными признаками, появившимися во время лечения, и лабораторными признаками 3-4 степени тяжести будет рассчитываться для каждой группы лечения в каждый момент времени. |
От первой вакцинации до 9-го месяца (окончания исследования)
|
|
Заболеваемость участников с потенциально клинически значимыми показателями жизнедеятельности в каждой группе лечения по оценке исследователя
Временное ограничение: От первой вакцинации до 9-го месяца (окончания исследования)
|
Заболеваемость участников будет зависеть от количества и доли пациентов в каждой группе лечения с клинически значимыми жизненно важными показателями. Жизненные показатели будут считаться потенциально клинически значимыми, если они соответственно ниже или выше соответствующих верхних и нижних пределов. Частота участников с клинически значимыми жизненно важными показателями, появившимися во время лечения, будет рассчитываться для каждой группы лечения в каждый момент времени. |
От первой вакцинации до 9-го месяца (окончания исследования)
|
|
Количество участников с худшими изменениями по сравнению с исходным уровнем параметров лабораторной гематологии
Временное ограничение: От исходного уровня до 9-го месяца
|
Показатели гематологических лабораторных исследований будут оцениваться в соответствии со шкалой оценки токсичности для здоровых взрослых и подростков-добровольцев, участвующих в клинических испытаниях профилактических вакцин (FDA). Для всех гематологических параметров изменения по крайней мере двух степеней тяжести по сравнению с исходным уровнем будут рассчитываться для каждого момента времени, в который проводится лабораторное исследование на протяжении всего исследования. Количество участников, у которых наблюдаются сдвиги как минимум на две степени тяжести (как худшее изменение по сравнению с исходным уровнем для каждого гематологического параметра), будет представлено в таблицах смен. |
От исходного уровня до 9-го месяца
|
|
Количество участников с худшими изменениями по сравнению с исходным уровнем параметров лабораторной биохимии
Временное ограничение: От исходного уровня до 9-го месяца
|
Биохимические лабораторные показатели будут оцениваться в соответствии со шкалой оценки токсичности для здоровых взрослых и подростков-добровольцев, участвующих в клинических испытаниях профилактических вакцин (FDA). Для всех биохимических параметров изменения по крайней мере на две степени тяжести от исходного уровня будут рассчитываться для каждого момента времени, в который проводится лабораторный тест на протяжении всего исследования. Количество участников, у которых наблюдаются сдвиги как минимум на две степени тяжести (как худшее изменение по сравнению с исходным уровнем для каждого биохимического параметра), будет представлено в таблицах смен. |
От исходного уровня до 9-го месяца
|
|
Количество участников с наихудшими изменениями по сравнению с исходным уровнем параметров жизненно важных функций (частота сердечных сокращений, систолическое артериальное давление, диастолическое артериальное давление и температура)
Временное ограничение: От исходного уровня до 9-го месяца
|
Наихудшее изменение определяется как самые низкие и самые высокие постбазисные значения частоты сердечных сокращений (брадикардия, тахикардия) и систолического артериального давления (гипотония, гипертония), а также как самые высокие постбазисные значения диастолического артериального давления (гипертония) и температуры (лихорадка). ). Для всех измерений показателей жизнедеятельности изменения по сравнению с исходным уровнем будут рассчитываться для каждого момента времени, в который проводится измерение показателей жизнедеятельности на протяжении всего исследования. Число участников, демонстрирующих худшие изменения по сравнению с исходным уровнем для параметров жизненно важных функций в целом, будет представлено в таблицах смен. |
От исходного уровня до 9-го месяца
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Частота HBV-специфичных CD4+ и CD8+ Т-клеток, индуцируемых каждым режимом лечения
Временное ограничение: Базовый уровень, День 7, День 28, День 35, Месяц 3, Месяц 6, Месяц 9
|
Частоту HBV-специфичных CD4+ и CD8+ Т-клеток определяли путем стимуляции мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) пулами пептидов, соответствующими центральным, полимеразным и поверхностным антигенам HBV, в анализе проточной цитометрии с окрашиванием внутриклеточных цитокинов (ICS).
В этом анализе измеряют процент CD4+ или CD8+, экспрессирующих цитокины IFNγ, IL-2 или TNFα в ответ на пептиды HBV.
Частоты появления антигенспецифических цитокинов, экспрессирующих CD4+ или CD8+ Т-клетки, сравнивают в разные моменты исследования и в группах лечения.
|
Базовый уровень, День 7, День 28, День 35, Месяц 3, Месяц 6, Месяц 9
|
|
Процент участников со снижением титра HBsAg
Временное ограничение: Базовый уровень, День 7, День 28, День 35, Месяц 3, Месяц 6, Месяц 9
|
Это будет определено по образцам PBMC.
Процент участников с потерей HBsAg >0,5 log10 и >1,0 log10 будет определен для каждой вакцины и для каждой группы лечения.
|
Базовый уровень, День 7, День 28, День 35, Месяц 3, Месяц 6, Месяц 9
|
|
Процент участников с потерей HBsAg и HBeAg
Временное ограничение: Исходный уровень, 9-й месяц
|
Доля участников, инфицированных HBsAg-положительным вирусом на исходном уровне, у которых развиваются антитела к поверхностному антигену гепатита B, будет определяться для каждой вакцины и для каждой группы лечения. Доля участников, инфицированных HBeAg-положительным вирусом на исходном уровне, у которых развиваются антитела к е-антигену гепатита B, будет определяться для каждой вакцины и для каждой группы лечения. |
Исходный уровень, 9-й месяц
|
|
Процент участников с сероконверсией HBsAg
Временное ограничение: Исходный уровень и 9-й месяц
|
Доля участников, инфицированных HBsAg-положительным вирусом на исходном уровне и ставших HBsAg-отрицательными, будет определяться для каждой вакцины и для каждой группы лечения. Время сероконверсии будет исчисляться месяцами. |
Исходный уровень и 9-й месяц
|
|
Процент участников с сероконверсией HBeAg
Временное ограничение: Исходный уровень и 9-й месяц
|
Это будет определено по образцам PBMC. Доля участников, инфицированных HBeAg-положительным вирусом на исходном уровне и ставших HBeAg-отрицательными, будет определяться для каждой вакцины и для каждой группы лечения. Время сероконверсии будет исчисляться месяцами. |
Исходный уровень и 9-й месяц
|
|
Процент участников со снижением ДНК гепатита В
Временное ограничение: Исходный уровень, день 35, месяц 3 и месяц 9
|
Изменения по сравнению с исходным уровнем будут рассчитываться для каждой вакцины и для каждой группы лечения.
|
Исходный уровень, день 35, месяц 3 и месяц 9
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Заболевания пищеварительной системы
- Вирусные заболевания
- Инфекции
- Инфекции, передающиеся через кровь
- Передающиеся заболевания
- Заболевания печени
- Гепатит, Вирусный, Человеческий
- Гепаднавирусные инфекции
- ДНК-вирусные инфекции
- Гепатит Б
- Гепатит
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Противоопухолевые агенты
- Противоопухолевые агенты, иммунологические
- Ингибиторы иммунных контрольных точек
- Ниволумаб
Другие идентификационные номера исследования
- HBV-002
- 2020-000190-25 (Номер EudraCT)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .