ChAdOx1-HBV 和 MVA-HBV 疫苗 (VTP-300) 针对慢性 HBV 的首次人体研究
一项 1b/2a 期开放标签研究，以评估 VTP-300 联合或不联合 Nivolumab 在慢性乙型肝炎感染参与者中的安全性、耐受性和免疫原性
研究概览
详细说明
这是一项对 52 名参与者进行的多中心研究，他们将在第 0 天和第 28 天分别接受 2 次疫苗注射 (IM)，如下所示：
第 1 组：MVA-HBV + MVA-HBV（现已关闭） 第 2 组：ChAdOx1-HBV + MVA-HBV 第 3 组：ChAdOx1-HBV + MVA-HBV + nivolumab（静脉输注） 第 4 组：ChAdOx1-HBV + nivolumab + MVA -HBV + nivolumab（现已关闭）
参与者被随机分配到治疗组，因为这些组是从 1:1:1:1 分配开始的。 研究方案 6.0 版已关闭第 1 组和第 4 组以进一步随机化；现在，第 2 组和第 3 组之间的招聘比例为 1:1。 前哨参与者在第 1 组中给药，第 1 组中的其他参与者仅在至少 48 小时后才给药。 在对第 1 组的前 6 名参与者进行第 7 天的安全评估后启动第 2 组。在对第 2 组的前 6 名参与者进行第 7 天的安全评估后启动第 3 和 4 组。
该研究的主要目的是确定治疗方案的安全性和反应原性；这将通过分析（严重）不良事件的发生率和严重程度以及实验室值和生命体征的任何变化来评估。
该研究的次要目标是确定 ChAdOx1-HBV 和 MVA-HBV 疫苗的免疫原性和 PD 阻断的影响，以及对 HBV 标志物的影响；这些是通过测量 HBV 特异性 CD4+ 和 CD8+ T 细胞的量级和亲和力以及 HBV 标记物的量级来评估的。
首次接种疫苗后，参与者将继续参与研究 9 个月，并在第 0、7、28、35 天和第 3、6 和 9 个月参加门诊接种疫苗和评估。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Chiayi City、台湾、60002
- Chia-Yi Christian Hospital
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Kaohsiung、台湾、807
- Kaohsiung Medical University Chung-Ho Memorial Hospital
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Chia-Yi County
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Dalin、Chia-Yi County、台湾、62247
- Buddhist Tzu Chi Medical Foundation
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Yan-chao District
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Kaohsiung City、Yan-chao District、台湾、82445
- E-Da Hospital
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Busan、大韩民国、492421
- Pusan National University Hospital
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Daegu、大韩民国、41944
- Kyungpook National University Hospital
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Daegu、大韩民国、42601
- Keimyung University Dongsan Hospital
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Seoul、大韩民国、03722
- Yonsei University College of Medicine
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Seoul、大韩民国、05505
- Asan Medical Centre
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Seoul、大韩民国、06591
- The Catholic University of Korea Seoul Saint Mary's Hospital
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London、英国、SE5 9RS
- King's College Hospital NHS Foundation Trust
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Notts
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Nottingham、Notts、英国、NG7 2UH
- Nottingham University Hospitals NHS Trust
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 筛选时年龄≥18 至 ≤65 岁的成年男性或女性（根据国家/地方法规）
- 体重指数≤32kg/m2
- 能够提供知情同意书，表明他们了解研究的目的和所需的程序，并愿意参与
- 如果是女性，愿意在最后一剂研究疫苗后 8 周内和最后一剂 nivolumab 后 5 个月内不怀孕
如果是女性：未怀孕或未哺乳且符合以下条件之一：
- 具有非生育潜力（即 进行过子宫切除术或输卵管结扎术或绝经后的女性，定义为≥1 年无月经且无其他医疗原因）
具有生育潜力，但同意在研究疫苗前 4 周和研究疫苗后 8 周以及最后一剂 nivolumab 后 5 个月实施高效避孕。 高效的避孕方法包括以下一种或多种：
(i) 在女性参与者进入研究之前已绝育（医学上有效的输精管结扎术）并且是女性参与者唯一的性伴侣的男性伴侣
(ii) 与抑制排卵相关的联合（含雌激素和孕激素的）激素避孕药：
- 口服
- 阴道内
- 经皮
(iii) 与抑制排卵相关的仅含孕激素的激素避孕药：
- 口服
- 可注射的
- 可植入的
(iv) 宫内节育器
(v) 双侧输卵管阻塞
- 慢性 HBV 感染的书面证据（例如 HBsAg 阳性≥6 个月且筛选时可检测到 HBsAg 水平）
- 在筛选前至少 12 个月仅接受恩替卡韦、替诺福韦（替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐或替诺福韦二吡呋酯富马酸盐）或贝西福韦
- 病毒抑制（HBV-DNA 病毒载量 < 40 IU/mL ≥ 1 年）
- HBsAg 水平 <4000 IU/mL
排除标准：
- 存在任何严重的急性或慢性、不受控制的医学/精神疾病
- 丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性。
- HIV抗体阳性
- 合并感染丁型肝炎病毒
筛选前 6 个月内肝活检表明有记录的肝硬化或晚期纤维化（Metavir 活性等级 A3 和阶段 F3 和 F4；Ishak 阶段 4-6）。
在没有记录的肝活检的情况下，以下之一（不是两者）：
- 筛选后 6 个月内筛选 Fibroscan 结果 > 9 千帕 (kPa)（或等效值），或
- 筛选 FibroTest >0.48 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 与血小板比率指数 (APRI) >1。
- ALT >3 x 正常上限 (ULN)，国际标准化比率 (INR) >1.5，除非参与者在影响 INR 的抗凝治疗方案中稳定，白蛋白 <3.5 g/dL，直接胆红素 >1.5 x ULN，血小板计数 < 100,000 /微升。
- 肝脏失代偿史（例如 腹水、脑病或静脉曲张出血）
- 既往肝细胞癌
- 非 HBV 病因的慢性肝病
- 自身免疫性疾病或任何原因的已知免疫缺陷病史或证据
- 存在活动性感染
- 间质性肺病、活动性肺炎、心肌炎或心肌炎病史的证据
- 筛查时甲状腺疾病或甲状腺功能异常的既往病史仍然活跃且不受控制
- 长期使用免疫调节剂治疗（例如 皮质类固醇，例如泼尼松 > 10 毫克/天）或生物制剂（例如 筛选后 3 个月内的单克隆抗体 (IFN)
- 入组前 3 个月内收到免疫球蛋白或其他血液制品
- 筛选前 3 个月内收到任何研究药物或疫苗
- 在第 0 天接种 ChAdOx1-HBV 之前的 3 个月内接受过任何基于腺病毒的疫苗，或计划在第 0 天后的 3 个月内接受基于腺病毒的疫苗
- 在筛选前 30 天内收到任何活疫苗
- 在筛选前 14 天内收到任何灭活疫苗，
- 疫苗或 nivolumab 的任何成分可能会加剧严重超敏反应或过敏反应的历史
- 筛查前 5 年内患有恶性肿瘤，但通过手术切除治愈的特定癌症除外（例如 除了皮肤基底细胞皮肤癌和宫颈癌）。 接受可能恶性肿瘤评估的参与者不符合条件
- 调查员判断当前酒精或药物滥用可能会干扰参与者的安全和合规性
- 严重的心脏病或不稳定的不受控制的心脏病
- 任何异常且被研究者认为具有临床意义的实验室测试
- 细胞毒性药物、其他抗 HBV 药物或传统草药，研究者认为这些药物在随机分组前的前 6 个月内可能具有抗 HBV 活性
- 研究者认为参与者不适合研究的任何其他发现
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：第 1 组 (MVA-HBV)
第 0 天：MVA-HBV 1 x 10^8 pfu 肌内注射 第 28 天：MVA-HBV 1 x 10^8 pfu 肌内注射
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改良牛痘安卡拉载体乙型肝炎病毒疫苗
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实验性的：第 2 组（ChAdOx1-HBV、MVA-HBV）
第 0 天：ChAdOx1-HBV 1 x 2.5 10^10 vp 肌内注射 第 28 天：MVA-HBV 1 x 10^8 pfu 肌内注射
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改良牛痘安卡拉载体乙型肝炎病毒疫苗
黑猩猩腺病毒牛津1载体乙型肝炎病毒疫苗
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实验性的：第 3 组（ChAdOx1-HBV、MVA-HBV 和 nivolumab）
第 0 天：ChAdOx1-HBV 1 x 2.5 10^10 vp IM 注射 第 28 天：MVA-HBV 1 x 10^8 pfu IM 注射 + nivolumab 0.3 mg/kg IV 输注
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改良牛痘安卡拉载体乙型肝炎病毒疫苗
黑猩猩腺病毒牛津1载体乙型肝炎病毒疫苗
人免疫球蛋白G4单克隆抗体
其他名称：
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实验性的：第 4 组（ChAdOx1-HBV 和纳武单抗、MVA-HBV 和纳武单抗）
第 0 天：ChAdOx1-HBV 1 x 2.5 10^10 vp IM 注射 + nivolumab 0.3 mg/kg IV 输注第 28 天：MVA-HBV 1 x 10^8 pfu IM 注射 + nivolumab 0.3 mg/kg IV 输注
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改良牛痘安卡拉载体乙型肝炎病毒疫苗
黑猩猩腺病毒牛津1载体乙型肝炎病毒疫苗
人免疫球蛋白G4单克隆抗体
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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参与者在研究疫苗接种后出现治疗紧急不良事件 (TEAE) 和 3 级及以上研究疫苗相关不良事件的发生率
大体时间：从每次研究开始，接下来 27 天的疫苗接种
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TEAE 和≥ 3 级研究疫苗相关不良事件的发生率将基于发生事件的参与者的数量和百分比以及事件的数量。 TEAE 被定义为研究疫苗接种后发生的所有不良事件；它们将根据严重性、严重性（即， ≥ 3 级）和因果关系。 TEAE 的严重性根据 FDA 发布的标准（2016 年）进行评估。 TEAE 的严重程度将根据 FDA 行业指南进行分级：参加预防性疫苗试验的健康成人和志愿者的毒性分级量表，2007 年 (70 FR 22664)。 |
从每次研究开始，接下来 27 天的疫苗接种
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参与者在接受纳武单抗研究疫苗接种后出现 ≥ 3 级不良事件的发生率
大体时间：在接下来的 27 天中，每项研究均接种纳武单抗疫苗
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≥ 3 级不良事件的发生率将基于发生事件的参与者的数量和百分比以及事件的数量。 TEAE 被定义为使用纳武单抗研究疫苗给药后发生的所有不良事件；它们进一步按严重性、严重性分类（即 ≥ 3 级）根据 FDA 指南 70 FR 22664 和因果关系。 |
在接下来的 27 天中，每项研究均接种纳武单抗疫苗
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参与者特别关注不良事件 (AESI) 的发生率
大体时间：从入学（签署知情同意书）到研究结束（第9个月）
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AESI 的发生率将取决于发生事件的参与者的数量和百分比以及事件的数量。 本研究特有的 AESI 包括肺炎、3 级或 4 级腹泻、糖尿病、甲状腺疾病、结肠炎、肾炎、免疫相关内分泌病、心肌炎、免疫相关皮肤病或其他未明确的免疫相关不良反应。 |
从入学（签署知情同意书）到研究结束（第9个月）
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每个研究组中参与者治疗中出现的不良事件 (TEAE) 的发生率
大体时间：从每次研究开始，接下来 27 天的疫苗接种
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TEAE 的发生率将基于发生事件的参与者的数量和比例以及事件的数量，并将针对四个研究组中的每一个进行计算。
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从每次研究开始，接下来 27 天的疫苗接种
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由研究者评估，每个治疗组中具有潜在临床意义的实验室症状的参与者的发生率
大体时间：从第一次疫苗接种到第 9 个月（研究结束）
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参与者的发生率将取决于研究者评估的每个治疗组中具有临床显着实验室体征（血液学和生物化学，包括肝功能测试）的患者数量和比例。 所有实验室迹象均以 SI 单位报告。 如果任何实验室体征被认为具有临床意义，即超出实验室正常参考范围，则将根据 FDA 工业指南 70 FR 22664 评估该体征的严重程度。 将计算每个参与者的绝对变化、相对于基线的变化和最差变化。 将计算每个治疗组在每个时间点出现治疗中出现的、有临床意义的实验室体征和严重程度为 3-4 级的实验室体征的参与者的发生率。 |
从第一次疫苗接种到第 9 个月（研究结束）
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由研究者评估的每个治疗组内具有潜在临床意义的生命体征的参与者的发生率
大体时间：从第一次疫苗接种到第 9 个月（研究结束）
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参与者的发生率将取决于每个治疗组中具有临床显着生命体征的患者的数量和比例。 如果生命体征分别低于或高于相关上限和下限，则将被认为具有潜在的临床意义。 将计算每个治疗组在每个时间点出现治疗中出现的具有临床意义的生命体征的参与者的发生率。 |
从第一次疫苗接种到第 9 个月（研究结束）
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实验室血液学参数较基线变化最严重的参与者人数
大体时间：从基线到第 9 个月
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血液学实验室值将根据参加预防疫苗临床试验 (FDA) 的健康成人和青少年志愿者的毒性分级量表进行评估。 对于所有血液学参数，将在整个研究期间进行实验室测试的每个时间点计算至少两个严重等级的基线变化。 显示出至少两个严重等级变化的参与者数量（每个血液学参数相对于基线的最差变化）将在轮班表中显示。 |
从基线到第 9 个月
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实验室生化参数较基线变化最严重的参与者人数
大体时间：从基线到第 9 个月
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生化实验室值将根据参加预防性疫苗临床试验 (FDA) 的健康成人和青少年志愿者的毒性分级量表进行评估。 对于所有生化参数，将在整个研究过程中进行实验室测试的每个时间点计算至少两个严重等级的基线变化。 显示出至少两个严重等级变化的参与者数量（每个生化参数相对于基线的最差变化）将在轮班表中显示。 |
从基线到第 9 个月
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生命体征参数（心率、收缩压、舒张压和体温）较基线变化最严重的参与者人数
大体时间：从基线到第 9 个月
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最差变化定义为心率（心动过缓、心动过速）和收缩压（低血压、高血压）的最低和最高基线后值，以及舒张压（高血压）和体温（发烧）的最高基线后值。 ）。 对于所有生命体征测量，将计算整个研究期间进行生命体征测量的每个时间点相对于基线的变化。 总体生命体征参数与基线相比表现出最差变化的参与者数量将在轮班表中列出。 |
从基线到第 9 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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每种治疗方案诱导的 HBV 特异性 CD4+ 和 CD8+ T 细胞的频率
大体时间：基线、第 7 天、第 28 天、第 35 天、第 3 个月、第 6 个月、第 9 个月
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HBV 特异性 CD4+ 和 CD8+ T 细胞的频率是通过在细胞内细胞因子染色 (ICS) 流式细胞术测定中用与 HBV 抗原核心、聚合酶和表面相对应的肽池刺激外周血单核细胞 (PBMC) 来确定的。
在该测定中，测量了表达细胞因子 IFNγ、IL-2 或 TNFα 的 CD4+ 或 CD8+ 响应 HBV 肽的百分比。
比较不同试验时间点和治疗组中表达抗原特异性细胞因子的 CD4+ 或 CD8+ T 细胞的频率。
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基线、第 7 天、第 28 天、第 35 天、第 3 个月、第 6 个月、第 9 个月
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HBsAg 滴度降低的参与者百分比
大体时间：基线、第 7 天、第 28 天、第 35 天、第 3 个月、第 6 个月、第 9 个月
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这将从 PBMC 样本中确定。
将针对每种疫苗和每个治疗组确定 HBsAg 损失 >0.5 log10 和 >1.0 log10 的参与者百分比。
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基线、第 7 天、第 28 天、第 35 天、第 3 个月、第 6 个月、第 9 个月
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HBsAg 和 HBeAg 消失的参与者百分比
大体时间：基线，第 9 个月
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将针对每种疫苗和每个治疗组确定基线时感染 HBsAg 阳性病毒并产生乙型肝炎表面抗原抗体的参与者比例。 将针对每种疫苗和每个治疗组确定基线时感染 HBeAg 阳性病毒并产生乙型肝炎 e 抗原抗体的参与者比例。 |
基线，第 9 个月
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HBsAg 血清转化的参与者百分比
大体时间：基线和第 9 个月
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对于每种疫苗和每个治疗组，将确定基线时感染 HBsAg 阳性病毒但变为 HBsAg 阴性的参与者比例。 血清转化时间将以月为单位计算。 |
基线和第 9 个月
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HBeAg 血清转化的参与者百分比
大体时间：基线和第 9 个月
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这将从 PBMC 样本中确定。 对于每种疫苗和每个治疗组，将确定基线时感染 HBeAg 阳性病毒且变为 HBeAg 阴性的参与者比例。 血清转化时间将以月为单位计算。 |
基线和第 9 个月
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乙型肝炎 DNA 减少的参与者百分比
大体时间：基线、第 35 天、第 3 个月和第 9 个月
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将计算每种疫苗和每个治疗组相对于基线的变化。
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基线、第 35 天、第 3 个月和第 9 个月
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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