Første-i-menneskelig studie av ChAdOx1-HBV- og MVA-HBV-vaksiner (VTP-300) for kronisk HBV
En fase 1b/2a, åpen studie for å evaluere sikkerheten, toleransen og immunogenisiteten til VTP-300 med eller uten nivolumab hos deltakere med kronisk hepatitt B-infeksjon
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Dette er en multisenterstudie utført på 52 deltakere, som hver vil bli administrert 2 vaksineinjeksjoner (IM) på dag 0 og dag 28 som følger:
Gruppe 1: MVA-HBV + MVA-HBV (nå lukket) Gruppe 2: ChAdOx1-HBV + MVA-HBV Gruppe 3: ChAdOx1-HBV + MVA-HBV + nivolumab (IV-infusjon) Gruppe 4: ChAdOx1-HBV + nivolumab + MVA -HBV + nivolumab (nå stengt)
Deltakerne blir randomisert til behandling ettersom gruppene innledes med en 1:1:1:1 tildeling. Versjon 6.0 av studieprotokollen har lukket gruppe 1 og 4 for ytterligere randomisering; rekruttering vil nå være i forholdet 1:1 kun mellom gruppe 2 og 3. En vaktdeltaker blir dosert i gruppe 1, med ytterligere deltakere i gruppe 1 som først doseres minst 48 timer senere. Gruppe 2 igangsettes etter en sikkerhetsvurdering på dag 7 av de 6 første deltakerne i gruppe 1. Gruppe 3 og 4 igangsettes etter en sikkerhetsvurdering på dag 7 av de 6 første deltakerne i gruppe 2.
Hovedmålet med studien er å bestemme sikkerheten og reaktogenisiteten til behandlingsregimene; dette vil bli vurdert ved analyse av forekomst og alvorlighetsgrad av (alvorlige) uønskede hendelser og eventuelle endringer i laboratorieverdier og vitale tegn.
De sekundære målene for studien er bestemmelse av immunogenisiteten til ChAdOx1-HBV- og MVA-HBV-vaksinene og virkningen av PD-blokkering, samt effekten på HBV-markører; disse er vurdert ved målinger av størrelsen og aviditeten til HBV-spesifikke CD4+ og CD8+ T-celler og størrelsen på HBV-markører.
Etter første vaksinasjon forblir deltakerne i studien i 9 måneder og deltar på klinikkbesøk for vaksinasjon og vurderinger på dag 0, 7, 28, 35 og måneder, 3, 6 og 9.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Busan, Korea, Republikken, 492421
- Pusan National University Hospital
-
Daegu, Korea, Republikken, 41944
- Kyungpook National University Hospital
-
Daegu, Korea, Republikken, 42601
- Keimyung University Dongsan Hospital
-
Seoul, Korea, Republikken, 03722
- Yonsei University College of Medicine
-
Seoul, Korea, Republikken, 05505
- Asan Medical Centre
-
Seoul, Korea, Republikken, 06591
- The Catholic University of Korea Seoul Saint Mary's Hospital
-
-
-
-
-
London, Storbritannia, SE5 9RS
- King's College Hospital NHS Foundation Trust
-
-
Notts
-
Nottingham, Notts, Storbritannia, NG7 2UH
- Nottingham University Hospitals NHS Trust
-
-
-
-
-
Chiayi City, Taiwan, 60002
- Chia-Yi Christian Hospital
-
Kaohsiung, Taiwan, 807
- Kaohsiung Medical University Chung-Ho Memorial Hospital
-
-
Chia-Yi County
-
Dalin, Chia-Yi County, Taiwan, 62247
- Buddhist Tzu Chi Medical Foundation
-
-
Yan-chao District
-
Kaohsiung City, Yan-chao District, Taiwan, 82445
- E-Da Hospital
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Voksne menn eller kvinner i alderen ≥18 til ≤65 år ved screening (i henhold til land/lokale forskrifter)
- BMI ≤32kg/m2
- Kunne gi informert samtykke som indikerer at de forstår formålet med og prosedyrene som kreves for studien og er villige til å delta
- Hvis kvinne, villig til ikke å bli gravid inntil 8 uker etter siste dose av studievaksine og opptil 5 måneder etter siste dose nivolumab
Hvis kvinne: Ikke gravid eller ammer og ett av følgende:
- Av ikke-fertil potensial (dvs. kvinner som har hatt hysterektomi eller tubal ligering eller er postmenopausale, som definert ved ingen menstruasjon på ≥1 år og uten en alternativ medisinsk årsak)
Er i fertil alder, men godtar å praktisere svært effektiv prevensjon i 4 uker før studievaksine og 8 uker etter studievaksine og 5 måneder etter siste dose nivolumab. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer ett eller flere av følgende:
(i) Mannlig partner som er steril (medisinsk effektiv vasektomi) før den kvinnelige deltakerens deltagelse i studien og er den eneste seksuelle partneren for den kvinnelige deltakeren
(ii) Kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning:
- muntlig
- intravaginalt
- transdermal
(iii) Hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning:
- muntlig
- injiserbar
- implanterbar
(iv) En intrauterin enhet
(v) Bilateral tubal okklusjon
- Dokumentert bevis på kronisk HBV-infeksjon (f. HBsAg-positiv ≥6 måneder med påvisbare HBsAg-nivåer ved screening)
- Mottak av kun enten entecavir, tenofovir (tenofoviralafenamidfumarat eller tenofovirdisoproksilfumarat), eller besifovir i minst 12 måneder før screening
- Viralt undertrykt (HBV-DNA viral belastning < 40 IE/ml i ≥ 1 år)
- HBsAg-nivåer <4000 IE/ml
Ekskluderingskriterier:
- Tilstedeværelse av enhver betydelig akutt eller kronisk, ukontrollert medisinsk/psykiatrisk sykdom
- Hepatitt C virus (HCV) antistoff positiv.
- HIV antistoff positiv
- Samtidig infeksjon med hepatitt D-virus
Dokumentert skrumplever eller avansert fibrose indikert ved en leverbiopsi innen 6 måneder før screening (Metavir aktivitetsgrad A3 og stadier F3 og F4; Ishak stadier 4-6).
I fravær av en dokumentert leverbiopsi, enten 1 av følgende (ikke begge):
- Screening Fibroscan med resultat > 9 kilopascal (kPa) (eller tilsvarende) innen ≤ 6 måneder etter screening, ELLER
- Screening av FibroTest >0,48 og aspartataminotransferase (AST) til blodplateforholdsindeks (APRI) på >1.
- ALAT >3 x øvre normalgrense (ULN), internasjonalt normalisert forhold (INR) >1,5 med mindre deltakeren var stabil på et antikoagulasjonsregime som påvirker INR, albumin <3,5 g/dL, direkte bilirubin >1,5 x ULN, antall blodplater < 100 000 /mikroliter.
- En historie med leverdekompensasjon (f.eks. ascites, encefalopati eller variceal blødning)
- Tidligere hepatocellulært karsinom
- Kronisk leversykdom av en ikke-HBV-etiologi
- Anamnese eller bevis på autoimmun sykdom eller kjent immunsvikt uansett årsak
- Tilstedeværelse av aktiv infeksjon
- Bevis på interstitiell lungesykdom, aktiv pneumonitt, myokarditt eller en historie med myokarditt
- Tidligere historie med skjoldbrusklidelse eller unormal skjoldbruskfunksjon ved screening som fortsatt er aktiv og ukontrollert
- Langvarig behandling med immunmodulatorer (f. kortikosteroider som prednison > 10 mg/dag) eller biologiske legemidler (f.eks. monoklonale antistoffer, IFN) innen 3 måneder etter screening
- Mottak av immunglobulin eller andre blodprodukter innen 3 måneder før påmelding
- Mottak av undersøkelsesmedisin eller vaksine innen 3 måneder før screening
- Mottak av adenoviral-basert vaksine innen 3 måneder før administrering av ChAdOx1-HBV på dag 0, eller planlegger å motta en adenoviral-basert vaksine innen 3 måneder etter dag 0
- Mottak av levende vaksiner innen 30 dager før screening
- Mottak av inaktiverte vaksiner innen 14 dager før screening,
- Anamnese med alvorlig overfølsomhet eller anafylaktiske reaksjoner som sannsynligvis vil bli forverret av en hvilken som helst komponent i vaksinen eller nivolumab
- Malignitet innen 5 år før screening med unntak av spesifikke kreftformer som er kurert ved kirurgisk reseksjon (f. unntatt basalcellehudkarsinom i huden og livmorhalskreft). Deltakere under evaluering for mulig malignitet er ikke kvalifisert
- Nåværende alkohol- eller rusmisbruk vurderes av etterforskeren til å potensielt forstyrre deltakernes sikkerhet og overholdelse
- Betydelig hjertesykdom eller ustabil ukontrollert hjertesykdom
- Enhver laboratorietest som er unormal, og som av etterforskeren anses å være klinisk signifikant
- Cytotoksiske midler, andre anti-HBV eller tradisjonelle urtemedisiner som, etter etterforskerens oppfatning, kan ha aktivitet mot HBV i løpet av de siste 6 månedene før randomisering
- Ethvert annet funn som, etter etterforskerens mening, anser deltakeren uegnet for studien
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Sekvensiell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Gruppe 1 (MVA-HBV)
Dag 0: MVA-HBV 1 x 10^8 pfu IM-injeksjon Dag 28: MVA-HBV 1 x 10^8 pfu IM-injeksjon
|
Modifisert Vaccinia Ankara-vektorert hepatitt B-virusvaksine
|
|
Eksperimentell: Gruppe 2 (ChAdOx1-HBV, MVA-HBV)
Dag 0: ChAdOx1-HBV 1 x 2,5 10^10 vp IM-injeksjon Dag 28: MVA-HBV 1 x 10^8 pfu IM-injeksjon
|
Modifisert Vaccinia Ankara-vektorert hepatitt B-virusvaksine
Sjimpanse Adenovirus Oxford 1-vektorert hepatitt B-virusvaksine
|
|
Eksperimentell: Gruppe 3 (ChAdOx1-HBV, MVA-HBV og nivolumab)
Dag 0: ChAdOx1-HBV 1 x 2,5 10^10 vp IM-injeksjon Dag 28: MVA-HBV 1 x 10^8 pfu IM-injeksjon + nivolumab 0,3 mg/kg IV-infusjon
|
Modifisert Vaccinia Ankara-vektorert hepatitt B-virusvaksine
Sjimpanse Adenovirus Oxford 1-vektorert hepatitt B-virusvaksine
Humant immunoglobulin G4 monoklonalt antistoff
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Gruppe 4 (ChAdOx1-HBV og nivolumab, MVA-HBV og nivolumab)
Dag 0: ChAdOx1-HBV 1 x 2,5 10^10 vp IM injeksjon + nivolumab 0,3 mg/kg IV infusjon Dag 28: MVA-HBV 1 x 10^8 pfu IM injeksjon + nivolumab 0,3 mg/kg IV infusjon
|
Modifisert Vaccinia Ankara-vektorert hepatitt B-virusvaksine
Sjimpanse Adenovirus Oxford 1-vektorert hepatitt B-virusvaksine
Humant immunoglobulin G4 monoklonalt antistoff
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Forekomsten av deltakere med behandlingsfremkomne bivirkninger (TEAE) og ≥Grade 3 studie vaksinerelaterte bivirkninger etter studievaksinasjon
Tidsramme: Fra hver studievaksinasjon i de følgende 27 dagene
|
Forekomsten av TEAE og og ≥Grade 3 studie vaksine-relaterte bivirkninger vil være basert på antall og prosentandel av deltakere med hendelser og antall hendelser. TEAE er definert som alle uønskede hendelser som oppstår etter studievaksineadministrasjon; de vil bli ytterligere kategorisert etter Seriøsitet, Alvorlighet (dvs. ≥ Grad 3) og kausalitet. Seriøsiteten til TEAE-ene vurderes i henhold til de publiserte FDA-kriteriene (2016). Alvorlighetsgraden av TEAE vil bli gradert i henhold til FDAs veiledning for industrien: Toxicity Grading Scale for Healthy Adults and Volunteers Enrolled in Preventative Vaccine Trials, 2007 (70 FR 22664). |
Fra hver studievaksinasjon i de følgende 27 dagene
|
|
Forekomsten av deltakere med ≥grad 3 bivirkninger etter studievaksinasjon med Nivolumab
Tidsramme: Fra hver studie vaksinasjon med nivolumab i de påfølgende 27 dagene
|
Forekomsten av uønskede hendelser ≥grad 3 vil være basert på antall og prosentandel av deltakere med hendelser og antall hendelser. TEAE er definert som alle uønskede hendelser som oppstår etter studievaksineadministrasjon med nivolumab; de er videre kategorisert etter Seriøsitet, Alvorlighet (dvs. ≥ Grad 3) i henhold til FDA-veiledning 70 FR 22664 og kausalitet. |
Fra hver studie vaksinasjon med nivolumab i de påfølgende 27 dagene
|
|
Forekomsten av deltakere med uønskede hendelser av spesiell interesse (AESI)
Tidsramme: Fra studieopptak (signaturen på informert samtykke) til slutten av studiet (måned 9)
|
Forekomsten av AESI-er vil være basert på antall og prosentandel av deltakere med arrangementer og antall arrangementer. AESI-er som er spesifikke for denne studien inkluderer pneumonitt, grad 3 eller 4 diaré, diabetes, skjoldbruskkjertelsykdommer, kolitt, nefritt, immunrelaterte endokrinopatier, myokarditt, immunrelaterte hudsykdommer eller andre uspesifiserte immunrelaterte bivirkninger. |
Fra studieopptak (signaturen på informert samtykke) til slutten av studiet (måned 9)
|
|
Forekomsten av deltakere med behandlingsfremkomne bivirkninger (TEAE) i hver studiegruppe
Tidsramme: Fra hver studievaksinasjon i de følgende 27 dagene
|
Forekomsten av TEAE vil være basert på antall og andel deltakere med hendelser og antall hendelser og vil bli beregnet for hver av de fire studiegruppene.
|
Fra hver studievaksinasjon i de følgende 27 dagene
|
|
Forekomst av deltakere med potensielt klinisk signifikante laboratorietegn innenfor hver behandlingsgruppe, vurdert av etterforskeren
Tidsramme: Fra første vaksinasjon til måned 9 (studieslutt)
|
Forekomsten av deltakere vil være basert på antall og andel pasienter i hver behandlingsgruppe med klinisk signifikante laboratorietegn (hematologi og biokjemi, inkludert leverfunksjonstester) som vurdert av etterforskeren. Alle laboratorietegn vil bli rapportert i SI-enheter. Hvis et laboratorietegn anses å være klinisk signifikant, dvs. utenfor laboratoriets normale referanseområde, vil alvorlighetsgraden av dette tegnet bli vurdert i henhold til FDA-veiledningen for industrien 70 FR 22664. Absolutt endring, endring fra baseline og verste endring for hver deltaker vil bli beregnet. Forekomsten av deltakere med behandlingsfremkommende, klinisk signifikante laboratorietegn og laboratorietegn av alvorlighetsgrad 3-4 vil bli beregnet for hver behandlingsgruppe på hvert tidspunkt. |
Fra første vaksinasjon til måned 9 (studieslutt)
|
|
Forekomst av deltakere med potensielt klinisk signifikante vitale tegn innenfor hver behandlingsgruppe, vurdert av etterforskeren
Tidsramme: Fra første vaksinasjon til måned 9 (studieslutt)
|
Forekomsten av deltakere vil være basert på antall og andel pasienter i hver behandlingsgruppe med klinisk signifikante vitale tegn. Vitale tegn vil bli ansett for å være potensielt klinisk signifikante hvis de faller henholdsvis under eller over de relevante øvre og nedre grensene. Forekomsten av deltakere med behandlingsfremkommende, klinisk signifikante vitale tegn vil bli beregnet for hver behandlingsgruppe på hvert tidspunkt. |
Fra første vaksinasjon til måned 9 (studieslutt)
|
|
Antall deltakere med verste endringer fra baseline i laboratoriehematologiske parametere
Tidsramme: Fra baseline til måned 9
|
Hematologiske laboratorieverdier vil bli evaluert i henhold til toksisitetsgraderingsskalaen for friske voksne og unge frivillige som er registrert i forebyggende vaksine kliniske studier (FDA). For alle hematologiske parametere vil endringer fra baseline på minst to alvorlighetsgrader beregnes for hvert tidspunkt laboratorietesten utføres gjennom hele studien. Antall deltakere som viser skift på minst to alvorlighetsgrader (som verste endring fra baseline for hver hematologiparameter) vil bli presentert i skifttabeller. |
Fra baseline til måned 9
|
|
Antall deltakere med verste endringer fra baseline i laboratoriebiokjemiparametre
Tidsramme: Fra baseline til måned 9
|
Biokjemi laboratorieverdier vil bli evaluert i henhold til toksisitetsgraderingsskalaen for friske voksne og unge frivillige registrert i forebyggende vaksine kliniske studier (FDA). For alle biokjemiparametre vil endringer fra baseline på minst to alvorlighetsgrader beregnes for hvert tidspunkt laboratorietesten utføres gjennom hele studien. Antall deltakere som viser skift på minst to alvorlighetsgrader (som verste endring fra baseline for hver biokjemiparameter) vil bli presentert i skifttabeller. |
Fra baseline til måned 9
|
|
Antall deltakere med verste endringer fra baseline i vitale tegn-parametre (hjertefrekvens, systolisk blodtrykk, diastolisk blodtrykk og temperatur)
Tidsramme: Fra baseline til måned 9
|
Verste endring er definert som de laveste og høyeste post-baseline-verdiene for hjertefrekvens (bradykardi, takykardi) og systolisk blodtrykk (hypotensjon, hypertensjon), og som de høyeste post-baseline-verdiene for diastolisk blodtrykk (hypertensjon) og temperatur (feber). ). For alle målinger av vitale tegn vil endringer fra baseline bli beregnet for hvert tidspunkt da målingen av vitale tegn utføres gjennom hele studien. Antall deltakere som viser den verste endringen fra baseline for parametrene for vitale tegn totalt sett vil bli presentert i skifttabeller. |
Fra baseline til måned 9
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Frekvens av HBV-spesifikke CD4+ og CD8+ T-celler indusert av hvert behandlingsregime
Tidsramme: Grunnlinje, dag 7, dag 28, dag 35, måned 3, måned 6, måned 9
|
Frekvensen av HBV-spesifikke CD4+ og CD8+ T-celler ble bestemt ved å stimulere perifere blodmononukleære celler (PBMC) med peptidpooler som tilsvarer HBV-antigener kjerne, polymerase og overflate i en intracellulær cytokinfarging (ICS) flowcytometrianalyse.
I denne analysen måles prosentandelen av CD4+ eller CD8+-uttrykkende cytokiner IFNy, IL-2 eller TNFa som respons på HBV-peptider.
Frekvenser av antigenspesifikke cytokin-uttrykkende CD4+ eller CD8+ T-celler sammenlignes på tvers av prøvetidspunkter og behandlingsgrupper.
|
Grunnlinje, dag 7, dag 28, dag 35, måned 3, måned 6, måned 9
|
|
Andel deltakere med reduksjon i HBsAg-titer
Tidsramme: Grunnlinje, dag 7, dag 28, dag 35, måned 3, måned 6, måned 9
|
Dette vil bli bestemt fra prøver av PBMC-er.
Prosentandelen av deltakere med et HBsAg-tap >0,5 log10 og >1,0 log10 vil bli bestemt for hver vaksine og for hver behandlingsgruppe.
|
Grunnlinje, dag 7, dag 28, dag 35, måned 3, måned 6, måned 9
|
|
Andel deltakere med HBsAg og HBeAg-tap
Tidsramme: Grunnlinje, måned 9
|
Andelen deltakere infisert med HBsAg-positivt virus ved baseline som utvikler hepatitt B overflateantigenantistoff vil bli bestemt for hver vaksine og for hver behandlingsgruppe. Andelen av deltakere infisert med HBeAg-positivt virus ved baseline som utvikler hepatitt B e-antigen-antistoff vil bli bestemt for hver vaksine og for hver behandlingsgruppe. |
Grunnlinje, måned 9
|
|
Prosentandel av deltakere med HBsAg serokonversjon
Tidsramme: Grunnlinje og måned 9
|
Andelen deltakere infisert med HBsAg-positivt virus ved baseline som blir HBsAg-negative vil bli bestemt for hver vaksine og for hver behandlingsgruppe. Tidene til serokonvertering vil bli beregnet i måneder. |
Grunnlinje og måned 9
|
|
Prosentandel av deltakere med HBeAg serokonversjon
Tidsramme: Grunnlinje og måned 9
|
Dette vil bli bestemt fra prøver av PBMC-er. Andelen deltakere infisert med HBeAg-positivt virus ved baseline som blir HBeAg-negative vil bli bestemt for hver vaksine og for hver behandlingsgruppe. Tidene til serokonvertering vil bli beregnet i måneder. |
Grunnlinje og måned 9
|
|
Prosentandel av deltakere med reduksjon av hepatitt B DNA
Tidsramme: Grunnlinje, dag 35, måned 3 og måned 9
|
Endringer fra baseline vil bli beregnet for hver vaksine og for hver behandlingsgruppe.
|
Grunnlinje, dag 35, måned 3 og måned 9
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Sykdommer i fordøyelsessystemet
- Virussykdommer
- Infeksjoner
- Blodbårne infeksjoner
- Smittsomme sykdommer
- Leversykdommer
- Hepatitt, viral, menneskelig
- Hepadnaviridae-infeksjoner
- DNA-virusinfeksjoner
- Hepatitt B
- Hepatitt
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Antineoplastiske midler
- Antineoplastiske midler, immunologiske
- Immune Checkpoint-hemmere
- Nivolumab
Andre studie-ID-numre
- HBV-002
- 2020-000190-25 (EudraCT-nummer)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .