Primeiro estudo em humanos de vacinas ChAdOx1-HBV e MVA-HBV (VTP-300) para HBV crônico
Um estudo aberto de fase 1b/2a para avaliar a segurança, tolerabilidade e imunogenicidade do VTP-300 com ou sem nivolumab em participantes com infecção crônica por hepatite B
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este é um estudo multicêntrico realizado em 52 participantes, cada um receberá 2 injeções de vacina (IM) no dia 0 e no dia 28 da seguinte forma:
Grupo 1: MVA-HBV + MVA-HBV (agora fechado) Grupo 2: ChAdOx1-HBV + MVA-HBV Grupo 3: ChAdOx1-HBV + MVA-HBV + nivolumab (infusão IV) Grupo 4: ChAdOx1-HBV + nivolumab + MVA -HBV + nivolumabe (agora fechado)
Os participantes são randomizados para o tratamento conforme os grupos são iniciados com uma alocação de 1:1:1:1. A versão 6.0 do protocolo do estudo fechou os Grupos 1 e 4 para posterior randomização; o recrutamento agora será em uma proporção de 1:1 apenas entre os Grupos 2 e 3. Um participante sentinela é administrado no Grupo 1, com outros participantes no Grupo 1 sendo administrados apenas pelo menos 48 horas depois. O Grupo 2 é iniciado após uma avaliação de segurança do Dia 7 dos primeiros 6 participantes do Grupo 1. Os Grupos 3 e 4 são iniciados após uma avaliação de segurança do Dia 7 dos primeiros 6 participantes do Grupo 2.
O objetivo primário do estudo é determinar a segurança e reatogenicidade dos regimes de tratamento; isso será avaliado pela análise da incidência e gravidade de eventos adversos (graves) e quaisquer alterações nos valores laboratoriais e sinais vitais.
Os objetivos secundários do estudo são a determinação da imunogenicidade das vacinas ChAdOx1-HBV e MVA-HBV e o impacto do bloqueio de DP, bem como o efeito nos marcadores de HBV; estes são avaliados por medições da magnitude e avidez de células T CD4+ e CD8+ específicas de HBV e a magnitude de marcadores de HBV.
Após a primeira vacinação, os participantes permanecem no estudo por 9 meses e comparecem às consultas clínicas para vacinação e avaliações nos Dias 0, 7, 28, 35 e Meses, 3, 6 e 9.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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London, Reino Unido, SE5 9RS
- King's College Hospital NHS Foundation Trust
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Notts
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Nottingham, Notts, Reino Unido, NG7 2UH
- Nottingham University Hospitals NHS Trust
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Busan, Republica da Coréia, 492421
- Pusan National University Hospital
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Daegu, Republica da Coréia, 41944
- Kyungpook National University Hospital
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Daegu, Republica da Coréia, 42601
- Keimyung University Dongsan Hospital
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Seoul, Republica da Coréia, 03722
- Yonsei University College of Medicine
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Seoul, Republica da Coréia, 05505
- Asan Medical Centre
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Seoul, Republica da Coréia, 06591
- The Catholic University of Korea Seoul Saint Mary's Hospital
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Chiayi City, Taiwan, 60002
- Chia-Yi Christian Hospital
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Kaohsiung, Taiwan, 807
- Kaohsiung Medical University Chung-Ho Memorial Hospital
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Chia-Yi County
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Dalin, Chia-Yi County, Taiwan, 62247
- Buddhist Tzu Chi Medical Foundation
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Yan-chao District
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Kaohsiung City, Yan-chao District, Taiwan, 82445
- E-Da Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Homens ou mulheres adultos com idade ≥18 a ≤65 anos na triagem (de acordo com os regulamentos nacionais/locais)
- IMC ≤32kg/m2
- Capaz de fornecer consentimento informado, indicando que eles entendem o propósito e os procedimentos necessários para o estudo e estão dispostos a participar
- Se mulher, disposta a não engravidar até 8 semanas após a última dose da vacina do estudo e até 5 meses após a última dose de nivolumab
Se mulher: Não está grávida ou amamentando e um dos seguintes:
- Com potencial para não engravidar (ou seja, mulheres que fizeram histerectomia ou laqueadura tubária ou estão na pós-menopausa, conforme definido por ausência de menstruação em ≥1 ano e sem uma causa médica alternativa)
Com potencial para engravidar, mas concorda em praticar contracepção altamente eficaz por 4 semanas antes da vacina do estudo e 8 semanas após a vacina do estudo e 5 meses após a última dose de nivolumab. Métodos altamente eficazes de contracepção incluem um ou mais dos seguintes:
(i) Parceiro do sexo masculino que é estéril (vasectomia medicamente eficaz) antes da entrada da participante do sexo feminino no estudo e é o único parceiro sexual da participante do sexo feminino
(ii) Contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio) associada à inibição da ovulação:
- oral
- intravaginal
- transdérmico
(iii) Contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação:
- oral
- injetável
- implantável
(iv) Um dispositivo intra-uterino
(v) Oclusão tubária bilateral
- Evidência documentada de infecção crônica por HBV (por exemplo, HBsAg positivo ≥6 meses com níveis detectáveis de HBsAg na triagem)
- Recebimento apenas de entecavir, tenofovir (tenofovir alafenamida fumarato ou tenofovir disoproxil fumarato) ou besifovir por pelo menos 12 meses antes da triagem
- Supressão viral (carga viral de DNA-HBV < 40 UI/mL por ≥ 1 ano)
- Níveis de HBsAg <4000 UI/mL
Critério de exclusão:
- Presença de qualquer doença médica/psiquiátrica significativa, aguda ou crônica, não controlada
- Anticorpo positivo para o vírus da hepatite C (HCV).
- anticorpo HIV positivo
- Coinfecção com o vírus da hepatite D
Cirrose documentada ou fibrose avançada indicada por uma biópsia hepática dentro de 6 meses antes da triagem (atividade de Metavir grau A3 e estágios F3 e F4; estágios Ishak 4-6).
Na ausência de uma biópsia hepática documentada, um dos seguintes (não ambos):
- Triagem de Fibroscan com resultado > 9 quilopascais (kPa) (ou equivalente) dentro de ≤ 6 meses após a triagem, OU
- Triagem FibroTest >0,48 e aspartato aminotransferase (AST) para índice de razão plaquetária (APRI) de >1.
- ALT > 3 x limite superior do normal (LSN), razão normalizada internacional (INR) > 1,5, a menos que o participante esteja estável em um regime anticoagulante que afete o INR, albumina <3,5 g/dL, bilirrubina direta >1,5 x LSN, contagem de plaquetas < 100.000 /microlitro.
- História de descompensação hepática (p. ascite, encefalopatia ou hemorragia varicosa)
- Carcinoma hepatocelular prévio
- Doença hepática crônica de etiologia não HBV
- História ou evidência de doença autoimune ou imunodeficiência conhecida de qualquer causa
- Presença de infecção ativa
- Evidência de doença pulmonar intersticial, pneumonite ativa, miocardite ou história de miocardite
- História passada de distúrbio da tireoide ou função tireoidiana anormal na triagem que ainda está ativa e descontrolada
- Terapia prolongada com imunomoduladores (ex. corticosteróides como prednisona > 10 mg/dia) ou biológicos (p. anticorpos monoclonais, IFN) dentro de 3 meses após a triagem
- Recebimento de imunoglobulina ou outros produtos sanguíneos dentro de 3 meses antes da inscrição
- Recebimento de qualquer medicamento experimental ou vacina dentro de 3 meses antes da triagem
- Recebimento de qualquer vacina baseada em adenovírus dentro de 3 meses antes da administração de ChAdOx1-HBV no Dia 0, ou planeja receber uma vacina baseada em adenovírus dentro de 3 meses após o Dia 0
- Recebimento de qualquer vacina viva dentro de 30 dias antes da triagem
- Recebimento de quaisquer vacinas inativadas dentro de 14 dias antes da triagem,
- História de hipersensibilidade grave ou reações anafiláticas que podem ser exacerbadas por qualquer componente da vacina ou nivolumab
- Malignidade dentro de 5 anos antes da triagem, com exceção de cânceres específicos que são curados por ressecção cirúrgica (p. exceto carcinoma basocelular da pele e carcinoma cervical). Participantes sob avaliação para possível malignidade não são elegíveis
- Abuso atual de álcool ou substâncias julgado pelo investigador como potencialmente interfere na segurança e conformidade do participante
- Doença cardíaca significativa ou doença cardíaca instável não controlada
- Qualquer teste de laboratório que seja anormal e que seja considerado pelo investigador como clinicamente significativo
- Agentes citotóxicos, outros medicamentos anti-VHB ou fitoterápicos tradicionais que, na opinião do investigador, podem ter atividade contra o VHB nos 6 meses anteriores à randomização
- Qualquer outra constatação que, na opinião do Investigador, considere o participante inadequado para o estudo
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Grupo 1 (MVA-HBV)
Dia 0: injeção IM de MVA-HBV 1 x 10^8 pfu Dia 28: injeção IM de MVA-HBV 1 x 10^8 pfu
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Vacina modificada do vírus da hepatite B com vetor de Vaccinia Ankara
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Experimental: Grupo 2 (ChAdOx1-HBV, MVA-HBV)
Dia 0: injeção IM de ChAdOx1-HBV 1 x 2,5 10^10 vp Dia 28: injeção IM de MVA-HBV 1 x 10^8 pfu
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Vacina modificada do vírus da hepatite B com vetor de Vaccinia Ankara
Chimpanzé Adenovírus Oxford 1 vacina contra o vírus da Hepatite B
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Experimental: Grupo 3 (ChAdOx1-HBV, MVA-HBV e nivolumabe)
Dia 0: ChAdOx1-HBV 1 x 2,5 10^10 vp injeção IM Dia 28: MVA-HBV 1 x 10^8 pfu injeção IM + nivolumab 0,3 mg/kg infusão IV
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Vacina modificada do vírus da hepatite B com vetor de Vaccinia Ankara
Chimpanzé Adenovírus Oxford 1 vacina contra o vírus da Hepatite B
Anticorpo monoclonal imunoglobulina humana G4
Outros nomes:
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Experimental: Grupo 4 (ChAdOx1-HBV e nivolumab, MVA-HBV e nivolumab)
Dia 0: ChAdOx1-HBV 1 x 2,5 10^10 vp injeção IM + nivolumab 0,3 mg/kg IV infusão Dia 28: MVA-HBV 1 x 10^8 pfu injeção IM + nivolumab 0,3 mg/kg IV infusão
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Vacina modificada do vírus da hepatite B com vetor de Vaccinia Ankara
Chimpanzé Adenovírus Oxford 1 vacina contra o vírus da Hepatite B
Anticorpo monoclonal imunoglobulina humana G4
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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A incidência de participantes com eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs) e eventos adversos relacionados à vacina do estudo ≥ Grau 3 após a vacinação do estudo
Prazo: De cada vacinação do estudo durante os 27 dias seguintes
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A incidência de TEAEs e eventos adversos relacionados à vacina do estudo ≥Grau 3 será baseada no número e porcentagem de participantes com eventos e número de eventos. TEAEs são definidos como todos os eventos adversos que ocorrem após a administração da vacina do estudo; eles serão posteriormente categorizados por Gravidade, Gravidade (ou seja, ≥ Grau 3) e Causalidade. A gravidade dos TEAEs é avaliada de acordo com os critérios publicados pela FDA (2016). A gravidade dos TEAEs será classificada de acordo com a Orientação da FDA para a Indústria: Escala de Classificação de Toxicidade para Adultos Saudáveis e Voluntários Inscritos em Ensaios de Vacinas Preventivas, 2007 (70 FR 22664). |
De cada vacinação do estudo durante os 27 dias seguintes
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A incidência de participantes com eventos adversos ≥ grau 3 após a vacinação do estudo com nivolumabe
Prazo: De cada vacinação do estudo com nivolumab durante os 27 dias seguintes
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A incidência de eventos adversos ≥Grau 3 será baseada no número e porcentagem de participantes com eventos e número de eventos. TEAEs são definidos como todos os eventos adversos que ocorrem após a administração da vacina do estudo com nivolumabe; eles são ainda categorizados por Gravidade, Gravidade (ou seja, ≥ Grau 3) de acordo com a Orientação 70 FR 22664 da FDA e Causalidade. |
De cada vacinação do estudo com nivolumab durante os 27 dias seguintes
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A incidência de participantes com eventos adversos de interesse especial (EAIEs)
Prazo: Desde a admissão no estudo (assinatura do consentimento informado) até o final do estudo (mês 9)
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A incidência de EAIE será baseada no número e percentagem de participantes com eventos e número de eventos. Os EAIE específicos para este estudo incluem pneumonite, diarreia de grau 3 ou 4, diabetes, doenças da tiróide, colite, nefrite, endocrinopatias relacionadas com o sistema imunitário, miocardite, doenças da pele relacionadas com o sistema imunitário ou outras reações adversas relacionadas com o sistema imunitário não especificadas. |
Desde a admissão no estudo (assinatura do consentimento informado) até o final do estudo (mês 9)
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A incidência de participantes com eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs) dentro de cada grupo de estudo
Prazo: De cada vacinação do estudo durante os 27 dias seguintes
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A incidência de TEAEs será baseada no número e proporção de participantes com eventos e número de eventos e será calculada para cada um dos quatro grupos de estudo.
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De cada vacinação do estudo durante os 27 dias seguintes
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Incidência de participantes com sinais laboratoriais potencialmente clinicamente significativos dentro de cada grupo de tratamento, conforme avaliado pelo investigador
Prazo: Desde a primeira vacinação até o 9º mês (final do estudo)
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A incidência de participantes será baseada no número e proporção de pacientes em cada grupo de tratamento com sinais laboratoriais clinicamente significativos (hematologia e bioquímica, incluindo testes de função hepática), conforme avaliado pelo investigador. Todos os sinais laboratoriais serão relatados em unidades SI. Se qualquer sinal laboratorial for considerado clinicamente significativo, ou seja, fora do intervalo de referência normal do laboratório, a gravidade deste sinal será avaliada de acordo com a Orientação da FDA para a Indústria 70 FR 22664. A mudança absoluta, a mudança da linha de base e a pior mudança para cada participante serão calculadas. A incidência de participantes com sinais laboratoriais clinicamente significativos emergentes do tratamento e sinais laboratoriais de gravidade de Grau 3-4 será calculada para cada grupo de tratamento em cada ponto de tempo. |
Desde a primeira vacinação até o 9º mês (final do estudo)
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Incidência de participantes com sinais vitais potencialmente clinicamente significativos em cada grupo de tratamento, conforme avaliado pelo investigador
Prazo: Desde a primeira vacinação até o 9º mês (final do estudo)
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A incidência de participantes será baseada no número e proporção de pacientes em cada grupo de tratamento com sinais vitais clinicamente significativos. Os sinais vitais serão considerados potencialmente clinicamente significativos se caírem, respectivamente, abaixo ou acima dos limites superior e inferior relevantes. A incidência de participantes com sinais vitais clinicamente significativos emergentes do tratamento será calculada para cada grupo de tratamento em cada momento. |
Desde a primeira vacinação até o 9º mês (final do estudo)
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Número de participantes com piores alterações em relação à linha de base nos parâmetros hematológicos laboratoriais
Prazo: Da linha de base até o mês 9
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Os valores laboratoriais de hematologia serão avaliados de acordo com a Escala de Classificação de Toxicidade para Adultos e Adolescentes Saudáveis Voluntários Inscritos em Ensaios Clínicos de Vacinas Preventivas (FDA). Para todos os parâmetros hematológicos, as alterações da linha de base de pelo menos dois graus de gravidade serão calculadas para cada ponto no tempo em que o teste laboratorial é realizado ao longo do estudo. O número de participantes que apresentam mudanças de pelo menos dois graus de gravidade (como pior mudança em relação à linha de base para cada parâmetro hematológico) será apresentado nas tabelas de turnos. |
Da linha de base até o mês 9
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Número de participantes com piores alterações em relação à linha de base nos parâmetros bioquímicos laboratoriais
Prazo: Da linha de base até o mês 9
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Os valores laboratoriais de bioquímica serão avaliados de acordo com a Escala de Classificação de Toxicidade para Adultos e Adolescentes Saudáveis Voluntários Inscritos em Ensaios Clínicos de Vacinas Preventivas (FDA). Para todos os parâmetros bioquímicos, as alterações da linha de base de pelo menos dois graus de gravidade serão calculadas para cada ponto no tempo em que o teste laboratorial é realizado ao longo do estudo. O número de participantes que apresentam mudanças de pelo menos dois graus de gravidade (como a pior mudança em relação à linha de base para cada parâmetro bioquímico) será apresentado nas tabelas de turnos. |
Da linha de base até o mês 9
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Número de participantes com piores alterações em relação à linha de base nos parâmetros de sinais vitais (frequência cardíaca, pressão arterial sistólica, pressão arterial diastólica e temperatura)
Prazo: Da linha de base até o mês 9
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A pior alteração é definida como os valores pós-basais mais baixos e mais altos para frequência cardíaca (bradicardia, taquicardia) e pressão arterial sistólica (hipotensão, hipertensão) e como os valores pós-basais mais altos para pressão arterial diastólica (hipertensão) e temperatura (febre). ). Para todas as medições de sinais vitais, as alterações da linha de base serão calculadas para cada ponto no tempo em que a medição dos sinais vitais é realizada ao longo do estudo. O número de participantes que apresentam a pior alteração em relação à linha de base para os parâmetros de sinais vitais em geral será apresentado nas tabelas de turnos. |
Da linha de base até o mês 9
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Frequência de células T CD4+ e CD8+ específicas para HBV induzidas por cada regime de tratamento
Prazo: Linha de base, Dia 7, Dia 28, Dia 35, Mês 3, Mês 6, Mês 9
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A frequência de células T CD4+ e CD8+ específicas do HBV foi determinada estimulando Células Mononucleares do Sangue Periférico (PBMC) com conjuntos de peptídeos correspondentes aos antígenos Núcleo, Polimerase e Superfície do HBV em um ensaio de citometria de fluxo com coloração de citocinas intracelulares (ICS).
Neste ensaio é medida a percentagem de CD4+ ou CD8+ que expressam citocinas IFNγ, IL-2 ou TNFα em resposta a péptidos de HBV.
As frequências de células T CD4+ ou CD8+ que expressam citocinas específicas do antígeno são comparadas entre os momentos do ensaio e os grupos de tratamento.
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Linha de base, Dia 7, Dia 28, Dia 35, Mês 3, Mês 6, Mês 9
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Porcentagem de participantes com redução no título de HBsAg
Prazo: Linha de base, Dia 7, Dia 28, Dia 35, Mês 3, Mês 6, Mês 9
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Isto será determinado a partir de amostras de PBMCs.
A porcentagem de participantes com perda de HBsAg >0,5 log10 e >1,0 log10 será determinada para cada vacina e para cada grupo de tratamento.
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Linha de base, Dia 7, Dia 28, Dia 35, Mês 3, Mês 6, Mês 9
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Porcentagem de participantes com perda de HBsAg e HBeAg
Prazo: Linha de base, mês 9
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A proporção de participantes infectados com vírus HBsAg-positivo no início do estudo que desenvolvem anticorpos antigênicos de superfície da hepatite B será determinada para cada vacina e para cada grupo de tratamento. A proporção de participantes infectados com vírus HBeAg-positivo no início do estudo que desenvolvem o anticorpo antigénio e da hepatite B será determinada para cada vacina e para cada grupo de tratamento. |
Linha de base, mês 9
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Porcentagem de participantes com soroconversão HBsAg
Prazo: Linha de base e mês 9
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A proporção de participantes infectados com vírus HBsAg positivo no início do estudo que se tornarem HBsAg negativos será determinada para cada vacina e para cada grupo de tratamento. Os tempos de soroconversão serão calculados em meses. |
Linha de base e mês 9
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Porcentagem de participantes com soroconversão HBeAg
Prazo: Linha de base e mês 9
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Isto será determinado a partir de amostras de PBMCs. A proporção de participantes infectados com vírus HBeAg positivo no início do estudo que se tornarem HBeAg negativos será determinada para cada vacina e para cada grupo de tratamento. Os tempos de soroconversão serão calculados em meses. |
Linha de base e mês 9
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Porcentagem de participantes com redução do DNA da hepatite B
Prazo: Linha de base, dia 35, mês 3 e mês 9
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As alterações da linha de base serão calculadas para cada vacina e para cada grupo de tratamento.
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Linha de base, dia 35, mês 3 e mês 9
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do aparelho digestivo
- Doenças Virais
- Infecções
- Infecções transmitidas pelo sangue
- Doenças Transmissíveis
- Doenças do Fígado
- Hepatite, Viral, Humana
- Infecções Hepadnaviridae
- Infecções por vírus de DNA
- Hepatite B
- Hepatite
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes Antineoplásicos Imunológicos
- Inibidores de Ponto de Verificação Imunológica
- Nivolumabe
Outros números de identificação do estudo
- HBV-002
- 2020-000190-25 (Número EudraCT)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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