血友病遺伝子治療における肝生検
2024年12月16日 更新者：University College, London
AAV媒介遺伝子導入後、少なくとも6ヶ月間ヒトFVIII/FIXを安定して発現している血友病AおよびB患者において肝生検を行うこと。
これは、分析用の組織を取得し、FIX/FVIII トランスジェニックタンパク質の発現が宿主細胞 DNA に組み込まれた AAV プロウイルス DNA によって媒介されるのか、それともヒトでの安定した発現がエピソームで維持された AAV ゲノムによって媒介されるのかを理解するためです。
調査の概要
詳細な説明
AAV 遺伝子導入の影響をより深く理解するために、肝生検を受ける患者が募集されます。 患者は、遺伝子導入後少なくとも6か月が経過し（患者の遺伝子導入後の時点はさまざまで、遺伝子導入後の現在の最大期間は9.5年である）、治療に成功した患者の独自コホートから選ばれ、自己免疫療法を受けている。 -相補的で特大の AAV ベクターは、以下の点で最先端技術を進歩させます。
- ヒト肝臓における AAV ライフサイクルについてより明確な洞察を提供します
- 形質導入されるヒト肝細胞の数を定義する
- (i) AAV 媒介遺伝子導入後のヒト肝細胞における遺伝子発現パターンの変化、(ii) エピジェネティックな情報など、肝臓からの AAV 媒介導入遺伝子発現の長期的な影響について、ヒト肝細胞レベルでの理解を向上させる。 AAV 媒介遺伝子導入後の肝臓の特徴、およびこれが経時的にどのように変化するか、および (iii) 小胞体ストレス応答を含む肝細胞における導入遺伝子発現の結果 この研究は、ヒトにおける AAV 媒介遺伝子導入に関するいくつかの未知の点に対処する新しいデータを提供します。すでに遺伝子治療研究に参加している患者やこの治療法を検討している患者に対して、AAV 遺伝子導入後の安全性と有効性についてより良い情報を提供します。
研究の種類
介入
入学 (推定)
10
段階
- 適用できない
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究連絡先
- 名前：Paul Batty
- 電話番号：35921 020 7794 0500
- メール：paul.batty@ucl.ac.uk
研究場所
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London、イギリス、NW3 2QG
- 募集
- Royal Free Hospital
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主任研究者：
- Paul Batty, MBBS MRCP
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コンタクト：
- Paul Batty, MBBS MRCP
- 電話番号：35921 020 7794 0500
- メール：paul.batty2@nhs.net
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年～80年 (大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
調査対象母集団
研究集団は、以前に遺伝子治療を受けたことのある血友病AまたはBの患者で、2つの遺伝子治療試験のうちの1つに登録された患者であることが予想されます。CLINICALTRIALS.GOV: NCT00979238 (血友病Bの場合はAGT4HB)またはCLINICALTRIALS.GOV: NCT03001830(血友病 A の場合は GO-8) または CLINICALTRIALS.GOV: NCT03369444 (血友病 B の場合は FLT-180a-01)
説明
包含基準:
- 18歳から80歳までの男性
以下の臨床試験のいずれかに登録され、治療を受けた患者:
- AGT4HB (EudraCT No 2005-005711-17) - FIX AAV 遺伝子治療試験 (スポンサー: St Jude Children's Research Hospital)
- GO-8 (EudraCT No 2016-000925-38) - FVIII AAV 遺伝子治療試験 (スポンサー: UCL)
- FLT180a-01 (EudraCT: 2017-000852-24) - FIX AAV 遺伝子治療試験 ((スポンサー: UCL)
- 遺伝子導入後に内因性FVIII:C/FIX:C発現が1%を超え、6ヶ月以上安定して維持され、凝固アッセイで測定された正常なプロトロンビン(PT)およびトロンビン時間(TT)と関連している患者
除外基準:
- 血小板数が140×109/L未満と測定された患者
- 研究者またはスポンサーの意見で、患者が研究の要件を完全に順守することを妨げる、および/または被験者の安全性または有効性の結果の評価および解釈に影響を与えるかまたは妨げるあらゆる状態。
- 腎機能に異常のある患者（推定GFR <50ml/分）
- ヨード系静脈内造影剤に対する既知のアレルギーを持つ患者
- 局所麻酔薬または全身麻酔薬に対する既知のアレルギーのある患者
- FVIII/FIX濃縮物注入に対する既知の反応がある患者
- FVIII または FIX 阻害剤の存在 (生検から 14 週間以内に実施)
- 血友病AまたはBに関連しない出血疾患の証拠
- 患者がインフォームドコンセントを提供して署名することができない、または同意したくない。
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：基礎科学
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：肝生検
すべての患者は肝生検のみを受けます
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研究集団は、3つの特定の遺伝子治療臨床試験のうちの1つで以前に遺伝子治療治療を受けたことのある血友病AまたはBの患者です。
この研究では、臨床検査用に最大 3 つのサンプルを採取するために肝生検が行われます。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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Target Enrichment Sequencing を使用した肝細胞における AAV 統合の解析
時間枠：生検サンプルは、遺伝子治療後1か月から15年以内の参加者から採取されます。
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AAV 組み込み部位の決定は、肝生検サンプルの Target Enrichment Sequencing (TES) 分析を使用して各参加者に対して実行されます。 これにより、ベクターゲノムに隣接する DNA 配列が特定されます。 配列データは次の目的で分析されます。
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生検サンプルは、遺伝子治療後1か月から15年以内の参加者から採取されます。
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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肝細胞の組織病理学的変化を決定するためのヘマトキシリンおよびエオシン染色および免疫組織化学的染色を使用した組織学分析
時間枠：生検サンプルは、遺伝子治療後1か月から15年以内の参加者から採取されます。
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ヘマトキシリンおよびエオシン染色および免疫組織化学的染色は、各参加者からの肝生検サンプルに対して行われ、肝生検サンプル内の細胞の構造および分布および形態学的変化に関する情報が提供されます。
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生検サンプルは、遺伝子治療後1か月から15年以内の参加者から採取されます。
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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肝臓におけるAAVプロウイルスの組み込みのためのホットスポットの決定
時間枠：単一時点（生検日）
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肝臓におけるAAVプロウイルスの組み込みのためのホットスポットの決定
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単一時点（生検日）
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AAV プロウイルスの組み込みのホットスポットにおける発癌の関連リスク
時間枠：単一時点（生検日）
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AAV プロウイルスの組み込みのホットスポットにおける発癌の関連リスク
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単一時点（生検日）
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FISH による AAV 導入遺伝子を保有する肝細胞数の評価
時間枠：単一時点（生検日）
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FISH による AAV 導入遺伝子を保有する肝細胞数の評価
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単一時点（生検日）
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ヒト FVIII/FIX 転写物を発現する肝細胞の数の評価
時間枠：単一時点（生検日）
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ヒト FVIII/FIX 転写物を発現する肝細胞の数の評価
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単一時点（生検日）
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AAV 遺伝子導入後の肝細胞におけるトランスクリプトームの定性的評価
時間枠：単一時点（生検日）
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AAV 遺伝子導入後の肝細胞におけるトランスクリプトームの定性的評価
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単一時点（生検日）
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AAV遺伝子導入後の肝細胞におけるトランスクリプトームの定量的評価
時間枠：単一時点（生検日）
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AAV遺伝子導入後の肝細胞におけるトランスクリプトームの定量的評価
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単一時点（生検日）
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ヌル変異を持つ患者におけるヒト FVIII/FIX を発現する肝細胞数の評価
時間枠：単一時点（生検日）
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ヌル変異を持つ患者におけるヒト FVIII/FIX を発現する肝細胞数の評価
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単一時点（生検日）
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AAV 遺伝子導入後の小胞体 (ER) ストレス応答の測定
時間枠：単一時点（生検日）
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AAV 遺伝子導入後の小胞体 (ER) ストレス応答の測定
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単一時点（生検日）
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肝臓における AAV ゲノム内のエピジェネティックな変化の評価
時間枠：単一時点（生検日）
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肝臓における AAV ゲノム内のエピジェネティックな変化の評価
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単一時点（生検日）
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
捜査官
- 主任研究者：Paul Batty, MBBS MRCP、Royal Free Hospital NHS Foundation Trust
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2022年8月5日
一次修了 (推定)
2025年7月1日
研究の完了 (推定)
2025年7月1日
試験登録日
最初に提出
2021年2月23日
QC基準を満たした最初の提出物
2021年3月23日
最初の投稿 (実際)
2021年3月26日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2025年3月25日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2024年12月16日
最終確認日
2024年12月1日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。