Biopsia hepática en la terapia génica de la hemofilia
16 de diciembre de 2024 actualizado por: University College, London
Realizar una biopsia de hígado en pacientes con hemofilia A y B que expresen de manera estable FVIII/FIX humano durante un período de al menos 6 meses después de la transferencia de genes mediada por AAV.
Esto es para obtener tejido para análisis, para comprender si la expresión de la proteína transgénica FIX/FVIII está mediada por el ADN proviral de AAV que está integrado en el ADN de la célula huésped o si la expresión estable en humanos está mediada por el genoma de AAV episomal mantenido.
Descripción general del estudio
Estado
Reclutamiento
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Para comprender mejor las consecuencias de la transferencia del gen AAV, se reclutará a pacientes para que se sometan a una biopsia de hígado. Los pacientes provendrán de una cohorte única de pacientes tratados con éxito, que han transcurrido al menos 6 meses después de la transferencia genética (los pacientes estarán en diferentes momentos posteriores a la transferencia genética, siendo el tiempo máximo actual posterior a la transferencia genética de 9,5 años) y han sido tratados con auto-tratamiento. -Los vectores AAV complementarios y de gran tamaño avanzarán en el estado de la técnica en los siguientes aspectos:
- Proporcionar una visión más clara del ciclo de vida del AAV en el hígado humano
- Definir el número de hepatocitos humanos que se transducen.
- Mejorar nuestra comprensión a nivel de hepatocitos humanos de las consecuencias a largo plazo de la expresión transgénica mediada por AAV desde el hígado que incluirá (i) cambios en el patrón de expresión génica en hepatocitos humanos después de la transferencia de genes mediada por AAV, (ii) información sobre el proceso epigenético firma en el hígado después de la transferencia de genes mediada por AAV y cómo esto cambia con el tiempo y (iii) las consecuencias de la expresión transgénica en los hepatocitos, incluida la respuesta al estrés del retículo endoplásmico. Este estudio proporcionará nuevos datos que aborden varias incógnitas con la transferencia de genes mediada por AAV en humanos que informar mejor sobre la seguridad y eficacia después de la transferencia de genes AAV para pacientes que ya han participado en estudios de terapia génica, así como para aquellos que están considerando esta opción de tratamiento.
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Estimado)
10
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Estudio Contacto
- Nombre: Paul Batty
- Número de teléfono: 35921 020 7794 0500
- Correo electrónico: paul.batty@ucl.ac.uk
Ubicaciones de estudio
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London, Reino Unido, NW3 2QG
- Reclutamiento
- Royal Free Hospital
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Investigador principal:
- Paul Batty, MBBS MRCP
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Contacto:
- Paul Batty, MBBS MRCP
- Número de teléfono: 35921 020 7794 0500
- Correo electrónico: paul.batty2@nhs.net
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Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
18 años a 80 años (Adulto, Adulto Mayor)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Población de estudio
Se espera que la población del estudio sean pacientes con hemofilia A o B que hayan recibido previamente un tratamiento de terapia génica inscritos en uno de los dos ensayos de terapia génica, ya sea CLINICALTRIALS.GOV: NCT00979238 (AGT4HB para hemofilia B) o CLINICALTRIALS.GOV: NCT03001830 ( GO-8 para hemofilia A) o CLINICALTRIALS.GOV: NCT03369444 (FLT-180a-01 para hemofilia B)
Descripción
Criterios de inclusión:
- Masculino y de 18 a 80 años
Pacientes que fueron inscritos y tratados en uno de los siguientes ensayos clínicos:
- AGT4HB (EudraCT No 2005-005711-17): ensayo de terapia génica FIX AAV (Patrocinador: St Jude Children's Research Hospital)
- GO-8 (EudraCT No 2016-000925-38) - Ensayo de terapia génica FVIII AAV (Patrocinador: UCL)
- FLT180a-01 (EudraCT: 2017-000852-24) - Ensayo de terapia génica FIX AAV ((Patrocinador: UCL)
- Pacientes con expresión endógena de FVIII:C/FIX:C >1% después de la transferencia genética que se mantiene estable durante >6 meses y se asocia con tiempos de protrombina (PT) y trombina (TT) normales, según se determina en un ensayo de coagulación.
Criterio de exclusión:
- Pacientes con un recuento de plaquetas medido <140 x109/L
- Cualquier condición que, en opinión del investigador o patrocinador, impediría que el paciente cumpliera plenamente con los requisitos del estudio y/o influiría o interferiría con la evaluación e interpretación del resultado de seguridad o eficacia del sujeto.
- Pacientes con función renal anormal (TFG estimado <50 ml/min)
- Pacientes con alergia conocida a los agentes de contraste intravenosos a base de yodo.
- Pacientes con alergia conocida a los anestésicos locales o generales.
- Pacientes con una reacción conocida a las infusiones de concentrado de FVIII/FIX
- Presencia de inhibidor de FVIII o FIX (realizada dentro de las 14 semanas posteriores a la biopsia)
- Evidencia de cualquier trastorno hemorrágico no relacionado con la hemofilia A o B
- Pacientes que no pueden o no quieren proporcionar y firmar un consentimiento informado.
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Ciencia básica
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Biopsia de hígado
Todos los pacientes se someten únicamente a una biopsia de hígado.
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La población del estudio son pacientes con hemofilia A o B a quienes previamente se les ha administrado un tratamiento de terapia génica en uno de los tres ensayos clínicos de terapia génica específicos.
En este estudio se les realizará una biopsia de hígado para tomar hasta 3 muestras para análisis de laboratorio.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Análisis de la integración de AAV en hepatocitos mediante secuenciación de enriquecimiento objetivo
Periodo de tiempo: Se tomarán muestras de biopsia de participantes que hayan transcurrido entre un mes y hasta 15 años después de la terapia génica.
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La determinación de los sitios de integración de AAV se realizará para cada participante mediante el análisis de secuenciación de enriquecimiento objetivo (TES) de su muestra de biopsia de hígado. Esto identificará las secuencias de ADN que flanquean el genoma del vector. Los datos de secuenciación se analizarán para determinar
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Se tomarán muestras de biopsia de participantes que hayan transcurrido entre un mes y hasta 15 años después de la terapia génica.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Análisis histológico mediante tinción con hematoxilina y eosina y tinción inmunohistoquímica para determinar cambios histopatológicos en los hepatocitos.
Periodo de tiempo: Se tomarán muestras de biopsia de participantes que hayan transcurrido entre un mes y hasta 15 años después de la terapia génica.
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Se realizará tinción con hematoxilina y eosina y tinción inmunohistoquímica en una muestra de biopsia de hígado de cada participante para proporcionar información sobre la estructura y distribución de las células y cualquier cambio morfológico dentro de la muestra de biopsia de hígado.
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Se tomarán muestras de biopsia de participantes que hayan transcurrido entre un mes y hasta 15 años después de la terapia génica.
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Determinación de puntos calientes para la integración del provirus AAV en el hígado.
Periodo de tiempo: punto de tiempo único (día de la biopsia)
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Determinación de puntos calientes para la integración del provirus AAV en el hígado.
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punto de tiempo único (día de la biopsia)
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Riesgo asociado de oncogénesis en puntos críticos para la integración del provirus AAV
Periodo de tiempo: punto de tiempo único (día de la biopsia)
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Riesgo asociado de oncogénesis en puntos críticos para la integración del provirus AAV
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punto de tiempo único (día de la biopsia)
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Evaluación del número de hepatocitos que albergan el transgén AAV mediante FISH
Periodo de tiempo: punto de tiempo único (día de la biopsia)
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Evaluación del número de hepatocitos que albergan el transgén AAV mediante FISH
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punto de tiempo único (día de la biopsia)
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Evaluación del número de hepatocitos que expresan transcripciones de FVIII/FIX humano
Periodo de tiempo: punto de tiempo único (día de la biopsia)
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Evaluación del número de hepatocitos que expresan transcripciones de FVIII/FIX humano
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punto de tiempo único (día de la biopsia)
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Evaluación cualitativa del transcriptoma en hepatocitos después de la transferencia del gen AAV
Periodo de tiempo: punto de tiempo único (día de la biopsia)
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Evaluación cualitativa del transcriptoma en hepatocitos después de la transferencia del gen AAV
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punto de tiempo único (día de la biopsia)
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Evaluación cuantitativa del transcriptoma en hepatocitos después de la transferencia del gen AAV
Periodo de tiempo: punto de tiempo único (día de la biopsia)
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Evaluación cuantitativa del transcriptoma en hepatocitos después de la transferencia del gen AAV
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punto de tiempo único (día de la biopsia)
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Evaluación del número de hepatocitos que expresan FVIII/FIX humano en pacientes con una mutación nula
Periodo de tiempo: punto de tiempo único (día de la biopsia)
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Evaluación del número de hepatocitos que expresan FVIII/FIX humano en pacientes con una mutación nula
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punto de tiempo único (día de la biopsia)
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Determinación de la respuesta al estrés del retículo endoplásmico (RE) después de la transferencia del gen AAV
Periodo de tiempo: punto de tiempo único (día de la biopsia)
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Determinación de la respuesta al estrés del retículo endoplásmico (RE) después de la transferencia del gen AAV
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punto de tiempo único (día de la biopsia)
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Evaluación de los cambios epigenéticos dentro del genoma de AAV en el hígado.
Periodo de tiempo: punto de tiempo único (día de la biopsia)
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Evaluación de los cambios epigenéticos dentro del genoma de AAV en el hígado.
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punto de tiempo único (día de la biopsia)
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Paul Batty, MBBS MRCP, Royal Free Hospital NHS Foundation Trust
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
5 de agosto de 2022
Finalización primaria (Estimado)
1 de julio de 2025
Finalización del estudio (Estimado)
1 de julio de 2025
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
23 de febrero de 2021
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
23 de marzo de 2021
Publicado por primera vez (Actual)
26 de marzo de 2021
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
25 de marzo de 2025
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
16 de diciembre de 2024
Última verificación
1 de diciembre de 2024
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 18/0130
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
No
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
No
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .