Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Leverbiopsi i hæmofili genterapi

16. december 2024 opdateret af: University College, London
At udføre en leverbiopsi hos hæmofili A- og B-patienter, der stabilt udtrykker human FVIII/FIX i en periode på mindst 6 måneder efter AAV-medieret genoverførsel. Dette er for at opnå væv til analyse for at forstå, om FIX/FVIII transgen proteinekspression er medieret af AAV proviralt DNA, der er integreret i værtscelle DNA, eller hvis stabil ekspression hos mennesker medieres af episomalt vedligeholdt AAV genom.

Studieoversigt

Status

Rekruttering

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

For bedre at forstå konsekvenserne af AAV-genoverførsel vil patienter blive rekrutteret til at gennemgå en leverbiopsi. Patienterne vil være fra en unik kohorte af succesfuldt behandlede patienter, som er mindst 6 måneder efter genoverførsel (patienterne vil være på forskellige tidspunkter efter genoverførsel, hvor den nuværende maksimale tid efter genoverførsel er 9,5 år) og er blevet behandlet med sig selv. -komplementære og overdimensionerede AAV-vektorer vil fremme det avancerede i følgende aspekter:

  • Giv en klarere indsigt i AAV-livscyklussen i menneskelig lever
  • Definer antallet af humane hepatocytter, der transduceres
  • Forbedre vores forståelse på det humane hepatocytniveau af langsigtede konsekvenser af AAV-medieret transgenekspression fra leveren, som vil omfatte (i) ændringer i mønsteret af genekspression i humane hepatocytter efter AAV-medieret genoverførsel, (ii) information om epigenetik signatur i leveren efter AAV-medieret genoverførsel, og hvordan dette ændrer sig med tiden og (iii) konsekvenserne af transgenekspression i hepatocytter, herunder det endoplasmatiske retikulums stressrespons. Dette studie vil give nye data, der adresserer flere ukendte med AAV-medieret genoverførsel hos mennesker, bedre at informere om sikkerhed og effekt efter AAV-genoverførsel for patienter, der allerede har deltaget i genterapiundersøgelser, såvel som dem, der overvejer denne behandlingsmulighed.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Anslået)

10

Fase

  • Ikke anvendelig

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiekontakt

Studiesteder

  • Det Forenede Kongerige
      • London, Det Forenede Kongerige, NW3 2QG
        • Rekruttering
        • Royal Free Hospital
        • Ledende efterforsker:
          • Paul Batty, MBBS MRCP
        • Kontakt:

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år til 80 år (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Studiebefolkning

Undersøgelsespopulationen forventes at være patienter med enten hæmofili A eller B, som tidligere har fået genterapibehandling, der er tilmeldt et af to genterapiforsøg, enten CLINICALTRIALS.GOV: NCT00979238 (AGT4HB for hæmofili B) eller CLINICALTRIALS.GOV: NCT0301 GO-8 for hæmofili A) eller CLINICALTRIALS.GOV: NCT03369444 (FLT-180a-01 for hæmofili B)

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  1. Mand og i alderen 18 til 80 år

  2. Patienter, der blev indskrevet og behandlet i et af følgende kliniske forsøg:

    • AGT4HB (EudraCT nr. 2005-005711-17) - FIX AAV genterapiforsøg (sponsor: St Jude Children's Research Hospital)
    • GO-8 (EudraCT nr. 2016-000925-38) - FVIII AAV genterapiforsøg (sponsor: UCL)
    • FLT180a-01 (EudraCT: 2017-000852-24) - FIX AAV genterapiforsøg ((Sponsor: UCL)
  3. Patienter med endogen FVIII:C/FIX:C-ekspression ved >1 % efter genoverførsel, som er stabilt opretholdt i >6 måneder og forbundet med normal protrombin (PT) og thrombintider (TT) som bestemt i et koagulationsassay

Ekskluderingskriterier:

  1. Patienter med et trombocyttal målt til <140 x109/L
  2. Enhver tilstand, som efter investigatorens eller sponsorens mening ville forhindre patienten i fuldt ud at overholde kravene i undersøgelsen og/eller ville påvirke eller forstyrre evaluering og fortolkning af forsøgspersonens sikkerhed eller effektivitetsresultat.
  3. Patienter med unormal nyrefunktion (estimeret GFR <50 ml/min.)
  4. Patienter med kendt allergi over for jod-baserede intravenøse kontrastmidler
  5. Patienter med kendt allergi over for lokal eller generel anæstesi
  6. Patienter med en kendt reaktion på FVIII/FIX-koncentratinfusioner
  7. Tilstedeværelse af FVIII eller FIX-hæmmer (udført inden for 14 uger efter biopsi)
  8. Beviser for enhver blødningsforstyrrelse, der ikke er relateret til hæmofili A eller B
  9. Patienter, der ikke er i stand til og villige til at give og underskrive et informeret samtykke.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Grundvidenskab
  • Tildeling: N/A
  • Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Leverbiopsi
Alle patienter gennemgår kun en leverbiopsi
Procedure: Leverbiopsi
Studiepopulationen er patienter med enten hæmofili A eller B, som tidligere har fået genterapibehandling i et af tre specifikke kliniske genterapiforsøg. I denne undersøgelse vil de få udført en leverbiopsi for at tage op til 3 prøver til laboratorieanalyse.

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Analyse af AAV-integration i hepatocytter ved hjælp af Target Enrichment Sequencing
Tidsramme: Biopsiprøver vil blive taget fra deltagere, der er mellem en måned og op til 15 år efter genterapi

Bestemmelsen af ​​AAV-integrationssteder vil blive udført for hver deltager ved hjælp af Target Enrichment Sequencing (TES) analyse af deres leverbiopsiprøve. Dette vil identificere DNA-sekvenser, der flankerer vektorgenomet. Sekvenseringsdataene vil blive analyseret for at bestemme

  1. Vector-Vector Concatemers og Vector-Genom Junctions Analyse
  2. Integrationssted, aflæst antal, genomisk position og nærmeste gen
Biopsiprøver vil blive taget fra deltagere, der er mellem en måned og op til 15 år efter genterapi

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Histologianalyse ved hjælp af hæmatoxylin- og eosinfarvning og immunhistokemisk farvning for at bestemme histopatologiske ændringer i hepatocytter
Tidsramme: Biopsiprøver vil blive taget fra deltagere, der er mellem en måned og op til 15 år efter genterapi
Hæmatoxylin- og eosinfarvning og immunhistokemisk farvning vil blive udført på en leverbiopsiprøve fra hver deltager for at give information om strukturen og fordelingen af ​​celler og eventuelle morfologiske ændringer i leverbiopsiprøven.
Biopsiprøver vil blive taget fra deltagere, der er mellem en måned og op til 15 år efter genterapi

Andre resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Bestemmelse af hot-spots til integration af AAV provirus i leveren
Tidsramme: enkelt tidspunkt (dag for biopsi)
Bestemmelse af hot-spots til integration af AAV provirus i leveren
enkelt tidspunkt (dag for biopsi)
Associeret risiko for onkogenese ved hot-spots for integration af AAV-provirus
Tidsramme: enkelt tidspunkt (dag for biopsi)
Associeret risiko for onkogenese ved hot-spots for integration af AAV-provirus
enkelt tidspunkt (dag for biopsi)
Vurdering af antallet af hepatocytter, der huser AAV-transgenet af FISH
Tidsramme: enkelt tidspunkt (dag for biopsi)
Vurdering af antallet af hepatocytter, der huser AAV-transgenet af FISH
enkelt tidspunkt (dag for biopsi)
Vurdering af antallet af hepatocytter, der udtrykker humane FVIII/FIX-transkripter
Tidsramme: enkelt tidspunkt (dag for biopsi)
Vurdering af antallet af hepatocytter, der udtrykker humane FVIII/FIX-transkripter
enkelt tidspunkt (dag for biopsi)
Kvalitativ vurdering af transkriptom i hepatocytter efter AAV-genoverførsel
Tidsramme: enkelt tidspunkt (dag for biopsi)
Kvalitativ vurdering af transkriptom i hepatocytter efter AAV-genoverførsel
enkelt tidspunkt (dag for biopsi)
Kvantitativ vurdering af transkriptom i hepatocytter efter AAV-genoverførsel
Tidsramme: enkelt tidspunkt (dag for biopsi)
Kvantitativ vurdering af transkriptom i hepatocytter efter AAV-genoverførsel
enkelt tidspunkt (dag for biopsi)
Vurdering af antallet af hepatocytter, der udtrykker human FVIII/FIX hos patienter med en nulmutation
Tidsramme: enkelt tidspunkt (dag for biopsi)
Vurdering af antallet af hepatocytter, der udtrykker human FVIII/FIX hos patienter med en nulmutation
enkelt tidspunkt (dag for biopsi)
Bestemmelse af endoplasmatisk reticulum (ER) stressrespons efter AAV-genoverførsel
Tidsramme: enkelt tidspunkt (dag for biopsi)
Bestemmelse af endoplasmatisk reticulum (ER) stressrespons efter AAV-genoverførsel
enkelt tidspunkt (dag for biopsi)
Vurdering af de epigenetiske ændringer i AAV-genomet i leveren
Tidsramme: enkelt tidspunkt (dag for biopsi)
Vurdering af de epigenetiske ændringer i AAV-genomet i leveren
enkelt tidspunkt (dag for biopsi)

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

University College, London

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Paul Batty, MBBS MRCP, Royal Free Hospital NHS Foundation Trust

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

5. august 2022

Primær færdiggørelse (Anslået)

1. juli 2025

Studieafslutning (Anslået)

1. juli 2025

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

23. februar 2021

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

23. marts 2021

Først opslået (Faktiske)

26. marts 2021

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

25. marts 2025

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

16. december 2024

Sidst verificeret

1. december 2024

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • 18/0130

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Hæmofili A, svær

Kliniske forsøg med Leverbiopsi

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Israel

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner