Biopsie du foie dans la thérapie génique de l'hémophilie
16 décembre 2024 mis à jour par: University College, London
Réaliser une biopsie hépatique chez les patients hémophiles A et B exprimant de manière stable le FVIII/FIX humain pendant une période d'au moins 6 mois après le transfert de gène médié par l'AAV.
Il s'agit d'obtenir des tissus à analyser, pour comprendre si l'expression de la protéine transgénique FIX/FVIII est médiée par l'ADN proviral de l'AAV qui est intégré dans l'ADN de la cellule hôte ou si l'expression stable chez l'homme est médiée par le génome de l'AAV épisomique maintenu.
Aperçu de l'étude
Statut
Recrutement
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Pour mieux comprendre les conséquences du transfert de gène AAV, les patients seront recrutés pour subir une biopsie hépatique. Les patients proviendront d'une cohorte unique de patients traités avec succès, qui sont au moins 6 mois après le transfert de gène (les patients seront à différents moments après le transfert de gène, le temps maximum actuel après le transfert de gène étant de 9,5 ans) et ont été traités par eux-mêmes. -des vecteurs AAV complémentaires et surdimensionnés feront progresser l'état de l'art, dans les aspects suivants :
- Fournir un aperçu plus clair du cycle de vie de l’AAV dans le foie humain
- Définir le nombre d'hépatocytes humains transduits
- Améliorer notre compréhension, au niveau des hépatocytes humains, des conséquences à long terme de l'expression transgénique médiée par l'AAV à partir du foie, qui comprendra (i) des changements dans le modèle d'expression des gènes dans les hépatocytes humains suite au transfert de gène médié par l'AAV, (ii) des informations sur l'épigénétique signature dans le foie après le transfert de gène médié par l'AAV et comment cela change avec le temps et (iii) les conséquences de l'expression du transgène dans les hépatocytes, y compris la réponse au stress du réticulum endoplasmique. Cette étude fournira de nouvelles données abordant plusieurs inconnues liées au transfert de gène médié par l'AAV chez l'homme qui mieux informer sur la sécurité et l'efficacité suite au transfert de gène AAV pour les patients ayant déjà participé à des études de thérapie génique ainsi que pour ceux qui envisagent cette option de traitement.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Estimé)
10
Phase
- N'est pas applicable
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Coordonnées de l'étude
- Nom: Paul Batty
- Numéro de téléphone: 35921 020 7794 0500
- E-mail: paul.batty@ucl.ac.uk
Lieux d'étude
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London, Royaume-Uni, NW3 2QG
- Recrutement
- Royal Free Hospital
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Chercheur principal:
- Paul Batty, MBBS MRCP
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Contact:
- Paul Batty, MBBS MRCP
- Numéro de téléphone: 35921 020 7794 0500
- E-mail: paul.batty2@nhs.net
-
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
18 ans à 80 ans (Adulte, Adulte plus âgé)
Accepte les volontaires sains
Non
Population étudiée
La population étudiée devrait être composée de patients atteints d'hémophilie A ou B qui ont déjà reçu un traitement de thérapie génique et qui ont participé à l'un des deux essais de thérapie génique, soit CLINICALTRIALS.GOV : NCT00979238 (AGT4HB pour l'hémophilie B) ou CLINICALTRIALS.GOV : NCT03001830 ( GO-8 pour l'hémophilie A) ou CLINICALTRIALS.GOV : NCT03369444 (FLT-180a-01 pour l'hémophilie B)
La description
Critère d'intégration:
- Homme et âgé de 18 à 80 ans
Patients qui ont été recrutés et traités dans l’un des essais cliniques suivants :
- AGT4HB (EudraCT No 2005-005711-17) - Essai de thérapie génique FIX AAV (Sponsor : St Jude Children's Research Hospital)
- GO-8 (EudraCT No 2016-000925-38) - Essai de thérapie génique FVIII AAV (Sponsor : UCL)
- FLT180a-01 (EudraCT : 2017-000852-24) - Essai de thérapie génique FIX AAV ((Sponsor : UCL)
- Patients présentant une expression endogène de FVIII:C/FIX:C > 1 % après un transfert de gène, maintenue de manière stable pendant > 6 mois et associée à des temps de prothrombine (PT) et de thrombine (TT) normaux, tels que déterminés dans un test de coagulation.
Critère d'exclusion:
- Patients avec une numération plaquettaire mesurée à <140 x109/L
- Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur ou du promoteur, empêcherait le patient de se conformer pleinement aux exigences de l'étude et/ou influencerait ou interférerait avec l'évaluation et l'interprétation du résultat de sécurité ou d'efficacité du sujet.
- Patients présentant une fonction rénale anormale (DFG estimé <50 ml/min)
- Patients présentant une allergie connue aux produits de contraste intraveineux à base d'iode
- Patients présentant une allergie connue à l'anesthésique local ou général
- Patients présentant une réaction connue aux perfusions concentrées de FVIII/FIX
- Présence d'un inhibiteur du FVIII ou du FIX (effectuée dans les 14 semaines suivant la biopsie)
- Preuve de tout trouble de la coagulation non lié à l'hémophilie A ou B
- Patients incapables et refusant de fournir et de signer un consentement éclairé.
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Science basique
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Biopsie du foie
Tous les patients subissent uniquement une biopsie hépatique
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La population étudiée est constituée de patients atteints d'hémophilie A ou B qui ont déjà reçu un traitement de thérapie génique dans l'un des trois essais cliniques spécifiques de thérapie génique.
Dans cette étude, ils subiront une biopsie hépatique pour prélever jusqu'à 3 échantillons pour analyse en laboratoire.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Analyse de l'intégration de l'AAV dans les hépatocytes à l'aide du séquençage d'enrichissement cible
Délai: Des échantillons de biopsie seront prélevés sur les participants âgés d'un mois à 15 ans après la thérapie génique.
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La détermination des sites d'intégration AAV sera effectuée pour chaque participant à l'aide de l'analyse Target Enrichment Sequencing (TES) de leur échantillon de biopsie hépatique. Cela permettra d'identifier les séquences d'ADN flanquant le génome du vecteur. Les données de séquençage seront analysées pour déterminer
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Des échantillons de biopsie seront prélevés sur les participants âgés d'un mois à 15 ans après la thérapie génique.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Analyse histologique utilisant la coloration à l'hématoxyline et à l'éosine et la coloration immunohistochimique pour déterminer les changements histopathologiques dans les hépatocytes
Délai: Des échantillons de biopsie seront prélevés sur les participants âgés d'un mois à 15 ans après la thérapie génique.
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La coloration à l'hématoxyline et à l'éosine et la coloration immunohistochimique seront effectuées sur un échantillon de biopsie hépatique de chaque participant pour fournir des informations sur la structure et la distribution des cellules et tout changement morphologique dans l'échantillon de biopsie hépatique.
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Des échantillons de biopsie seront prélevés sur les participants âgés d'un mois à 15 ans après la thérapie génique.
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Détermination des points chauds pour l'intégration du provirus AAV dans le foie
Délai: moment unique (jour de la biopsie)
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Détermination des points chauds pour l'intégration du provirus AAV dans le foie
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moment unique (jour de la biopsie)
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Risque associé d'oncogenèse aux points chauds pour l'intégration du provirus AAV
Délai: moment unique (jour de la biopsie)
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Risque associé d'oncogenèse aux points chauds pour l'intégration du provirus AAV
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moment unique (jour de la biopsie)
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Évaluation du nombre d'hépatocytes hébergeant le transgène AAV par FISH
Délai: moment unique (jour de la biopsie)
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Évaluation du nombre d'hépatocytes hébergeant le transgène AAV par FISH
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moment unique (jour de la biopsie)
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Évaluation du nombre d'hépatocytes exprimant les transcrits du FVIII/FIX humain
Délai: moment unique (jour de la biopsie)
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Évaluation du nombre d'hépatocytes exprimant les transcrits du FVIII/FIX humain
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moment unique (jour de la biopsie)
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Évaluation qualitative du transcriptome dans les hépatocytes après transfert de gène AAV
Délai: moment unique (jour de la biopsie)
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Évaluation qualitative du transcriptome dans les hépatocytes après transfert de gène AAV
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moment unique (jour de la biopsie)
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Évaluation quantitative du transcriptome dans les hépatocytes après transfert de gène AAV
Délai: moment unique (jour de la biopsie)
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Évaluation quantitative du transcriptome dans les hépatocytes après transfert de gène AAV
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moment unique (jour de la biopsie)
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Évaluation du nombre d'hépatocytes exprimant le FVIII/FIX humain chez les patients présentant une mutation nulle
Délai: moment unique (jour de la biopsie)
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Évaluation du nombre d'hépatocytes exprimant le FVIII/FIX humain chez les patients présentant une mutation nulle
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moment unique (jour de la biopsie)
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Détermination de la réponse au stress du réticulum endoplasmique (ER) après le transfert de gène AAV
Délai: moment unique (jour de la biopsie)
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Détermination de la réponse au stress du réticulum endoplasmique (ER) après le transfert de gène AAV
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moment unique (jour de la biopsie)
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Évaluation des changements épigénétiques au sein du génome de l'AAV dans le foie
Délai: moment unique (jour de la biopsie)
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Évaluation des changements épigénétiques au sein du génome de l'AAV dans le foie
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moment unique (jour de la biopsie)
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Paul Batty, MBBS MRCP, Royal Free Hospital NHS Foundation Trust
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
5 août 2022
Achèvement primaire (Estimé)
1 juillet 2025
Achèvement de l'étude (Estimé)
1 juillet 2025
Dates d'inscription aux études
Première soumission
23 février 2021
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
23 mars 2021
Première publication (Réel)
26 mars 2021
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
25 mars 2025
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
16 décembre 2024
Dernière vérification
1 décembre 2024
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 18/0130
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Non
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Non
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .