Leverbiopsi vid hemofili genterapi
16 december 2024 uppdaterad av: University College, London
Att utföra en leverbiopsi hos patienter med hemofili A och B som stabilt uttrycker human FVIII/FIX under en period av minst 6 månader efter AAV-medierad genöverföring.
Detta för att erhålla vävnad för analys, för att förstå om FIX/FVIII-transgent proteinuttryck förmedlas av AAV-proviralt DNA som är integrerat i värdcellens DNA eller om stabilt uttryck hos människor medieras av episomalt bibehållet AAV-genom.
Studieöversikt
Status
Rekrytering
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
För att bättre förstå konsekvenserna av AAV-genöverföring kommer patienter att rekryteras för att genomgå en leverbiopsi. Patienterna kommer att komma från en unik kohort av framgångsrikt behandlade patienter, som är minst 6 månader efter genöverföring (patienter kommer att vara vid olika tidpunkter efter genöverföring, med den nuvarande maximala tiden efter genöverföring är 9,5 år) och har behandlats med sig själv. -komplementära och överdimensionerade AAV-vektorer kommer att främja den senaste tekniken i följande aspekter:
- Ge en tydligare inblick i AAV-livscykeln i mänsklig lever
- Definiera antalet mänskliga hepatocyter som transduceras
- Förbättra vår förståelse på human hepatocytnivå av långsiktiga konsekvenser av AAV-medierat transgenuttryck från levern som kommer att inkludera (i) förändringar i mönstret för genuttryck i humana hepatocyter efter AAV-medierad genöverföring, (ii) information om epigenetik signatur i levern efter AAV-medierad genöverföring och hur denna förändras med tiden och (iii) konsekvenserna av transgenexpression i hepatocyter inklusive stressresponsen från endoplasmatisk retikulum. Denna studie kommer att tillhandahålla nya data som adresserar flera okända med AAV-medierad genöverföring hos människor bättre informera om säkerhet och effekt efter AAV-genöverföring för patienter som redan har deltagit i genterapistudier samt de som överväger detta behandlingsalternativ.
Studietyp
Interventionell
Inskrivning (Beräknad)
10
Fas
- Inte tillämpbar
Kontakter och platser
Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.
Studiekontakt
- Namn: Paul Batty
- Telefonnummer: 35921 020 7794 0500
- E-post: paul.batty@ucl.ac.uk
Studieorter
-
-
-
London, Storbritannien, NW3 2QG
- Rekrytering
- Royal Free Hospital
-
Huvudutredare:
- Paul Batty, MBBS MRCP
-
Kontakt:
- Paul Batty, MBBS MRCP
- Telefonnummer: 35921 020 7794 0500
- E-post: paul.batty2@nhs.net
-
-
Deltagandekriterier
Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
18 år till 80 år (Vuxen, Äldre vuxen)
Tar emot friska volontärer
Nej
Studera befolkning
Studiepopulationen förväntas vara patienter med antingen hemofili A eller B som tidigare har fått genterapibehandling inskrivna i en av två genterapistudier, antingen CLINICALTRIALS.GOV: NCT00979238 (AGT4HB för hemofili B) eller CLINICALTRIALS.GOV: NCT0301 GO-8 för hemofili A) eller CLINICALTRIALS.GOV: NCT03369444 (FLT-180a-01 för hemofili B)
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Man och i åldern 18 till 80 år
Patienter som var inskrivna och behandlade i en av följande kliniska prövningar:
- AGT4HB (EudraCT nr 2005-005711-17) - FIX AAV genterapiförsök (sponsor: St Jude Children's Research Hospital)
- GO-8 (EudraCT nr 2016-000925-38) - FVIII AAV genterapiförsök (sponsor: UCL)
- FLT180a-01 (EudraCT: 2017-000852-24) - FIX AAV genterapiförsök ((sponsor: UCL)
- Patienter med endogent FVIII:C/FIX:C-uttryck vid >1 % efter genöverföring som bibehålls stabilt i >6 månader och associerat med normala protrombin (PT) och trombintider (TT) som bestämts i en koagulationsanalys
Exklusions kriterier:
- Patienter med ett trombocytantal uppmätt till <140 x109/L
- Varje tillstånd som enligt utredarens eller sponsorns åsikt skulle hindra patienten från att helt uppfylla kraven i studien och/eller skulle påverka eller störa utvärdering och tolkning av patientens säkerhet eller effektresultat.
- Patienter med onormal njurfunktion (uppskattad GFR <50 ml/min)
- Patienter med känd allergi mot jodbaserade intravenösa kontrastmedel
- Patienter med känd allergi mot lokal eller allmänbedövning
- Patienter med känd reaktion på FVIII/FIX-koncentratinfusioner
- Närvaro av FVIII eller FIX-hämmare (görs inom 14 veckor efter biopsi)
- Bevis på någon blödningsrubbning som inte är relaterad till hemofili A eller B
- Patienter som inte kan och vill ge och underteckna ett informerat samtycke.
Studieplan
Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Grundläggande vetenskap
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Leverbiopsi
Alla patienter genomgår endast en leverbiopsi
|
Studiepopulationen är patienter med antingen hemofili A eller B som tidigare har fått genterapibehandling i en av tre specifika kliniska prövningar för genterapi.
I denna studie kommer de att få en leverbiopsi utförd för att ta upp till 3 prover för laboratorieanalys.
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Analys av AAV-integration i hepatocyter med användning av Target Enrichment Sequencing
Tidsram: Biopsiprov kommer att tas från deltagare som är mellan en månad och upp till 15 år efter genterapi
|
Bestämningen av AAV-integreringsställen kommer att utföras för varje deltagare med hjälp av Target Enrichment Sequencing (TES) analys av deras leverbiopsiprov. Detta kommer att identifiera DNA-sekvenser som flankerar vektorgenomet. Sekvenseringsdata kommer att analyseras för att fastställa
|
Biopsiprov kommer att tas från deltagare som är mellan en månad och upp till 15 år efter genterapi
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Histologianalys med användning av hematoxylin- och eosinfärgning och immunhistokemisk färgning för att bestämma histopatologiska förändringar i hepatocyter
Tidsram: Biopsiprov kommer att tas från deltagare som är mellan en månad och upp till 15 år efter genterapi
|
Hematoxylin- och eosinfärgning och immunhistokemisk färgning kommer att göras på ett leverbiopsiprov från varje deltagare för att ge information om strukturen och distributionen av celler och eventuella morfologiska förändringar inom leverbiopsiprovet.
|
Biopsiprov kommer att tas från deltagare som är mellan en månad och upp till 15 år efter genterapi
|
Andra resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Bestämning av hot-spots för integration av AAV-proviruset i levern
Tidsram: enstaka tidpunkt (biopsidagen)
|
Bestämning av hot-spots för integration av AAV-proviruset i levern
|
enstaka tidpunkt (biopsidagen)
|
|
Associerad risk för onkogenes vid hot-spots för integration av AAV-proviruset
Tidsram: enstaka tidpunkt (biopsidagen)
|
Associerad risk för onkogenes vid hot-spots för integration av AAV-proviruset
|
enstaka tidpunkt (biopsidagen)
|
|
Bedömning av antalet hepatocyter som hyser AAV-transgenen av FISH
Tidsram: enstaka tidpunkt (biopsidagen)
|
Bedömning av antalet hepatocyter som hyser AAV-transgenen av FISH
|
enstaka tidpunkt (biopsidagen)
|
|
Bedömning av antalet hepatocyter som uttrycker humana FVIII/FIX-transkript
Tidsram: enstaka tidpunkt (biopsidagen)
|
Bedömning av antalet hepatocyter som uttrycker humana FVIII/FIX-transkript
|
enstaka tidpunkt (biopsidagen)
|
|
Kvalitativ bedömning av transkriptom i hepatocyter efter AAV-genöverföring
Tidsram: enstaka tidpunkt (biopsidagen)
|
Kvalitativ bedömning av transkriptom i hepatocyter efter AAV-genöverföring
|
enstaka tidpunkt (biopsidagen)
|
|
Kvantitativ bedömning av transkriptom i hepatocyter efter AAV-genöverföring
Tidsram: enstaka tidpunkt (biopsidagen)
|
Kvantitativ bedömning av transkriptom i hepatocyter efter AAV-genöverföring
|
enstaka tidpunkt (biopsidagen)
|
|
Bedömning av antalet hepatocyter som uttrycker human FVIII/FIX hos patienter med nollmutation
Tidsram: enstaka tidpunkt (biopsidagen)
|
Bedömning av antalet hepatocyter som uttrycker human FVIII/FIX hos patienter med nollmutation
|
enstaka tidpunkt (biopsidagen)
|
|
Bestämning av endoplasmatisk retikulum (ER) stressrespons efter AAV-genöverföring
Tidsram: enstaka tidpunkt (biopsidagen)
|
Bestämning av endoplasmatisk retikulum (ER) stressrespons efter AAV-genöverföring
|
enstaka tidpunkt (biopsidagen)
|
|
Bedömning av de epigenetiska förändringarna inom AAV-genomet i levern
Tidsram: enstaka tidpunkt (biopsidagen)
|
Bedömning av de epigenetiska förändringarna inom AAV-genomet i levern
|
enstaka tidpunkt (biopsidagen)
|
Samarbetspartners och utredare
Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.
Sponsor
Utredare
- Huvudutredare: Paul Batty, MBBS MRCP, Royal Free Hospital NHS Foundation Trust
Studieavstämningsdatum
Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
5 augusti 2022
Primärt slutförande (Beräknad)
1 juli 2025
Avslutad studie (Beräknad)
1 juli 2025
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
23 februari 2021
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
23 mars 2021
Första postat (Faktisk)
26 mars 2021
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
25 mars 2025
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
16 december 2024
Senast verifierad
1 december 2024
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- 18/0130
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Nej
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Nej
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .