Leverbiopsie bij gentherapie voor hemofilie
16 december 2024 bijgewerkt door: University College, London
Het uitvoeren van een leverbiopsie bij hemofilie A- en B-patiënten die op stabiele wijze humaan FVIII/FIX tot expressie brengen gedurende een periode van ten minste 6 maanden na door AAV gemedieerde genoverdracht.
Dit is bedoeld om weefsel te verkrijgen voor analyse, om te begrijpen of expressie van FIX/FVIII-transgene eiwitten wordt gemedieerd door proviraal AAV-DNA dat is geïntegreerd in het DNA van de gastheercel of dat stabiele expressie bij mensen wordt gemedieerd door episomaal onderhouden AAV-genoom.
Studie Overzicht
Toestand
Werving
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Om de gevolgen van AAV-genoverdracht beter te begrijpen, zullen patiënten worden gerekruteerd om een leverbiopsie te ondergaan. Patiënten zullen afkomstig zijn uit een uniek cohort van met succes behandelde patiënten, die ten minste zes maanden na genoverdracht zijn (patiënten zullen zich op verschillende tijdstippen na genoverdracht bevinden, waarbij de huidige maximale tijd na genoverdracht 9,5 jaar bedraagt) en zijn behandeld met zelfmedicatie. -complementaire en extra grote AAV-vectoren zullen de stand van de techniek bevorderen, in de volgende aspecten:
- Geef een duidelijker inzicht in de AAV-levenscyclus in de menselijke lever
- Definieer het aantal menselijke hepatocyten dat wordt getransduceerd
- Ons begrip op het niveau van menselijke hepatocyten verbeteren van de langetermijngevolgen van AAV-gemedieerde transgenexpressie uit de lever, waaronder (i) veranderingen in het patroon van genexpressie in menselijke hepatocyten na AAV-gemedieerde genoverdracht, (ii) informatie over de epigenetische signatuur in de lever na AAV-gemedieerde genoverdracht en hoe dit verandert in de loop van de tijd en (iii) de gevolgen van transgenexpressie in hepatocyten, inclusief de endoplasmatisch reticulum-stressrespons. Deze studie zal nieuwe gegevens opleveren die verschillende onbekende factoren aanpakken met AAV-gemedieerde genoverdracht bij mensen. beter informeren over de veiligheid en werkzaamheid na AAV-genoverdracht voor patiënten die al hebben deelgenomen aan onderzoeken naar gentherapie en voor degenen die deze behandelingsoptie overwegen.
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Geschat)
10
Fase
- Niet toepasbaar
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studiecontact
- Naam: Paul Batty
- Telefoonnummer: 35921 020 7794 0500
- E-mail: paul.batty@ucl.ac.uk
Studie Locaties
-
-
-
London, Verenigd Koninkrijk, NW3 2QG
- Werving
- Royal Free Hospital
-
Hoofdonderzoeker:
- Paul Batty, MBBS MRCP
-
Contact:
- Paul Batty, MBBS MRCP
- Telefoonnummer: 35921 020 7794 0500
- E-mail: paul.batty2@nhs.net
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
18 jaar tot 80 jaar (Volwassen, Oudere volwassene)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Studie Bevolking
De onderzoekspopulatie bestaat naar verwachting uit patiënten met hemofilie A of B die eerder een gentherapiebehandeling hebben ondergaan en die deelnamen aan een van de twee gentherapieonderzoeken, ofwel CLINICALTRIALS.GOV: NCT00979238 (AGT4HB voor hemofilie B) of CLINICALTRIALS.GOV: NCT03001830 ( GO-8 voor hemofilie A) of CLINICALTRIALS.GOV: NCT03369444 (FLT-180a-01 voor hemofilie B)
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Man en tussen de 18 en 80 jaar oud
Patiënten die deelnamen aan en behandeld werden in een van de volgende klinische onderzoeken:
- AGT4HB (EudraCT nr. 2005-005711-17) - FIX AAV-gentherapieonderzoek (sponsor: St Jude Children's Research Hospital)
- GO-8 (EudraCT nr. 2016-000925-38) - FVIII AAV-gentherapieonderzoek (sponsor: UCL)
- FLT180a-01 (EudraCT: 2017-000852-24) - FIX AAV-gentherapieonderzoek ((sponsor: UCL)
- Patiënten met endogene FVIII:C/FIX:C-expressie van >1% na genoverdracht die stabiel blijft gedurende >6 maanden en geassocieerd is met normale protrombine (PT) en trombinetijden (TT) zoals bepaald in een stollingstest
Uitsluitingscriteria:
- Patiënten met een aantal bloedplaatjes gemeten op <140 x109/l
- Elke omstandigheid die, naar de mening van de onderzoeker of sponsor, de patiënt ervan zou weerhouden volledig aan de vereisten van het onderzoek te voldoen en/of die de evaluatie en interpretatie van de veiligheids- of werkzaamheidsresultaten van de proefpersoon zou beïnvloeden of verstoren.
- Patiënten met een abnormale nierfunctie (geschatte GFR <50 ml/min)
- Patiënten met een bekende allergie voor intraveneuze contrastmiddelen op jodiumbasis
- Patiënten met een bekende allergie voor plaatselijke of algemene verdoving
- Patiënten met een bekende reactie op FVIII/FIX-concentraatinfusies
- Aanwezigheid van FVIII- of FIX-remmer (uitgevoerd binnen 14 weken na biopsie)
- Bewijs van een bloedingsstoornis die geen verband houdt met hemofilie A of B
- Patiënten die geen geïnformeerde toestemming kunnen en willen geven en ondertekenen.
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Fundamentele wetenschap
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Leverbiopsie
Alle patiënten ondergaan alleen een leverbiopsie
|
De onderzoekspopulatie bestaat uit patiënten met hemofilie A of B die eerder een gentherapiebehandeling hebben ondergaan in een van de drie specifieke klinische onderzoeken met gentherapie.
In dit onderzoek laten ze een leverbiopsie uitvoeren, waarbij maximaal 3 monsters worden genomen voor laboratoriumanalyse.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Analyse van AAV-integratie in hepatocyten met behulp van Target Enrichment Sequencing
Tijdsspanne: Er zullen biopsiemonsters worden genomen van deelnemers die tussen één maand en maximaal 15 jaar na de gentherapie zijn
|
De bepaling van AAV-integratieplaatsen zal voor elke deelnemer worden uitgevoerd met behulp van Target Enrichment Sequencing (TES)-analyse van hun leverbiopsiemonster. Dit zal DNA-sequenties identificeren die het vectorgenoom flankeren. De sequentiegegevens zullen worden geanalyseerd om dit te bepalen
|
Er zullen biopsiemonsters worden genomen van deelnemers die tussen één maand en maximaal 15 jaar na de gentherapie zijn
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Histologische analyse met behulp van hematoxyline- en eosinekleuring en immunohistochemische kleuring om histopathologische veranderingen in hepatocyten te bepalen
Tijdsspanne: Er zullen biopsiemonsters worden genomen van deelnemers die tussen één maand en maximaal 15 jaar na de gentherapie zijn
|
Hematoxyline- en eosinekleuring en immunohistochemische kleuring zullen worden uitgevoerd op een leverbiopsiemonster van elke deelnemer om informatie te verschaffen over de structuur en distributie van cellen en eventuele morfologische veranderingen binnen het leverbiopsiemonster.
|
Er zullen biopsiemonsters worden genomen van deelnemers die tussen één maand en maximaal 15 jaar na de gentherapie zijn
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Bepaling van hotspots voor integratie van het AAV-provirus in de lever
Tijdsspanne: enkel tijdstip (dag van biopsie)
|
Bepaling van hotspots voor integratie van het AAV-provirus in de lever
|
enkel tijdstip (dag van biopsie)
|
|
Bijbehorend risico op oncogenese op hotspots voor integratie van het AAV-provirus
Tijdsspanne: enkel tijdstip (dag van biopsie)
|
Bijbehorend risico op oncogenese op hotspots voor integratie van het AAV-provirus
|
enkel tijdstip (dag van biopsie)
|
|
Beoordeling van het aantal hepatocyten die het AAV-transgen herbergen door FISH
Tijdsspanne: enkel tijdstip (dag van biopsie)
|
Beoordeling van het aantal hepatocyten die het AAV-transgen herbergen door FISH
|
enkel tijdstip (dag van biopsie)
|
|
Beoordeling van het aantal hepatocyten die menselijke FVIII/FIX-transcripten tot expressie brengen
Tijdsspanne: enkel tijdstip (dag van biopsie)
|
Beoordeling van het aantal hepatocyten die menselijke FVIII/FIX-transcripten tot expressie brengen
|
enkel tijdstip (dag van biopsie)
|
|
Kwalitatieve beoordeling van transcriptoom in hepatocyten na AAV-genoverdracht
Tijdsspanne: enkel tijdstip (dag van biopsie)
|
Kwalitatieve beoordeling van transcriptoom in hepatocyten na AAV-genoverdracht
|
enkel tijdstip (dag van biopsie)
|
|
Kwantitatieve beoordeling van transcriptoom in hepatocyten na AAV-genoverdracht
Tijdsspanne: enkel tijdstip (dag van biopsie)
|
Kwantitatieve beoordeling van transcriptoom in hepatocyten na AAV-genoverdracht
|
enkel tijdstip (dag van biopsie)
|
|
Beoordeling van het aantal hepatocyten dat menselijk FVIII/FIX tot expressie brengt bij patiënten met een nulmutatie
Tijdsspanne: enkel tijdstip (dag van biopsie)
|
Beoordeling van het aantal hepatocyten dat menselijk FVIII/FIX tot expressie brengt bij patiënten met een nulmutatie
|
enkel tijdstip (dag van biopsie)
|
|
Bepaling van de stressrespons van het endoplasmatisch reticulum (ER) na AAV-genoverdracht
Tijdsspanne: enkel tijdstip (dag van biopsie)
|
Bepaling van de stressrespons van het endoplasmatisch reticulum (ER) na AAV-genoverdracht
|
enkel tijdstip (dag van biopsie)
|
|
Beoordeling van de epigenetische veranderingen binnen het AAV-genoom in de lever
Tijdsspanne: enkel tijdstip (dag van biopsie)
|
Beoordeling van de epigenetische veranderingen binnen het AAV-genoom in de lever
|
enkel tijdstip (dag van biopsie)
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Paul Batty, MBBS MRCP, Royal Free Hospital NHS Foundation Trust
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
5 augustus 2022
Primaire voltooiing (Geschat)
1 juli 2025
Studie voltooiing (Geschat)
1 juli 2025
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
23 februari 2021
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
23 maart 2021
Eerst geplaatst (Werkelijk)
26 maart 2021
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
25 maart 2025
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
16 december 2024
Laatst geverifieerd
1 december 2024
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 18/0130
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Nee
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Nee
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .