Biópsia hepática na terapia genética da hemofilia
16 de dezembro de 2024 atualizado por: University College, London
Realizar uma biópsia hepática em pacientes com hemofilia A e B que expressam estavelmente FVIII/FIX humano por um período de pelo menos 6 meses após a transferência de genes mediada por AAV.
Isto é para obter tecido para análise, para entender se a expressão da proteína transgênica FIX/FVIII é mediada pelo DNA proviral do AAV que está integrado no DNA da célula hospedeira ou se a expressão estável em humanos é mediada pelo genoma do AAV mantido epissomalmente.
Visão geral do estudo
Status
Recrutamento
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Para entender melhor as consequências da transferência do gene AAV, os pacientes serão recrutados para uma biópsia hepática. Os pacientes serão de uma coorte única de pacientes tratados com sucesso, que estão pelo menos 6 meses após a transferência de genes (os pacientes estarão em diferentes momentos após a transferência de genes, com o tempo máximo atual após a transferência de genes sendo 9,5 anos) e foram tratados por conta própria -vetores AAV complementares e superdimensionados avançarão o estado da arte, nos seguintes aspectos:
- Fornece uma visão mais clara do ciclo de vida do AAV no fígado humano
- Definir o número de hepatócitos humanos que são transduzidos
- Melhorar a nossa compreensão, ao nível dos hepatócitos humanos, das consequências a longo prazo da expressão de transgenes mediada por AAV no fígado, que incluirão (i) alterações no padrão de expressão genética em hepatócitos humanos após transferência de genes mediada por AAV, (ii) informações sobre a epigenética assinatura no fígado após a transferência de genes mediada por AAV e como isso muda com o tempo e (iii) as consequências da expressão de transgenes em hepatócitos, incluindo a resposta ao estresse do retículo endoplasmático. Este estudo fornecerá novos dados abordando várias incógnitas com a transferência de genes mediada por AAV em humanos que irá informar melhor sobre a segurança e eficácia após a transferência do gene AAV para pacientes que já participaram de estudos de terapia genética, bem como aqueles que consideram esta opção de tratamento.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Estimado)
10
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Contato de estudo
- Nome: Paul Batty
- Número de telefone: 35921 020 7794 0500
- E-mail: paul.batty@ucl.ac.uk
Locais de estudo
-
-
-
London, Reino Unido, NW3 2QG
- Recrutamento
- Royal Free Hospital
-
Investigador principal:
- Paul Batty, MBBS MRCP
-
Contato:
- Paul Batty, MBBS MRCP
- Número de telefone: 35921 020 7794 0500
- E-mail: paul.batty2@nhs.net
-
-
Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
18 anos a 80 anos (Adulto, Adulto mais velho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
População do estudo
Espera-se que a população do estudo seja composta por pacientes com hemofilia A ou B que já receberam tratamento de terapia genética inscritos em um dos dois ensaios de terapia genética, sendo CLINICALTRIALS.GOV: NCT00979238 (AGT4HB para hemofilia B) ou CLINICALTRIALS.GOV: NCT03001830 ( GO-8 para hemofilia A) ou CLINICALTRIALS.GOV: NCT03369444 (FLT-180a-01 para hemofilia B)
Descrição
Critério de inclusão:
- Masculino e com idade entre 18 e 80 anos
Pacientes que foram inscritos e tratados em um dos seguintes ensaios clínicos:
- AGT4HB (EudraCT No 2005-005711-17) - Ensaio de terapia genética FIX AAV (Patrocinador: St Jude Children's Research Hospital)
- GO-8 (EudraCT No 2016-000925-38) - Ensaio de terapia genética para FVIII AAV (Patrocinador: UCL)
- FLT180a-01 (EudraCT: 2017-000852-24) - Ensaio de terapia genética FIX AAV ((Patrocinador: UCL)
- Pacientes com expressão endógena de FVIII:C/FIX:C >1% após transferência genética que é mantida de forma estável por >6 meses e associada a tempos normais de protrombina (PT) e trombina (TT), conforme determinado em um ensaio de coagulação
Critério de exclusão:
- Pacientes com contagem de plaquetas medida <140 x109/L
- Qualquer condição que, na opinião do investigador ou patrocinador, impediria o paciente de cumprir integralmente os requisitos do estudo e/ou influenciaria ou interferiria na avaliação e interpretação do resultado de segurança ou eficácia do sujeito.
- Pacientes com função renal anormal (TFG estimada <50ml/min)
- Pacientes com alergia conhecida a agentes de contraste intravenosos à base de iodo
- Pacientes com alergia conhecida a anestésicos locais ou gerais
- Pacientes com reação conhecida a infusões de concentrado de FVIII/FIX
- Presença de inibidor de FVIII ou FIX (realizado dentro de 14 semanas após a biópsia)
- Evidência de qualquer distúrbio hemorrágico não relacionado à hemofilia A ou B
- Pacientes incapazes e relutantes em fornecer e assinar um consentimento informado.
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Ciência básica
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
Experimental: Biópsia de fígado
Todos os pacientes são submetidos apenas a uma biópsia hepática
|
A população do estudo é composta por pacientes com hemofilia A ou B que já receberam tratamento de terapia genética em um dos três ensaios clínicos específicos de terapia genética.
Neste estudo, eles farão uma biópsia hepática para coletar até 3 amostras para análise laboratorial.
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Análise da integração de AAV em hepatócitos usando Sequenciamento de Enriquecimento Alvo
Prazo: Amostras de biópsia serão coletadas de participantes que tenham entre um mês e até 15 anos após a terapia genética
|
A determinação dos locais de integração de AAV será realizada para cada participante usando a análise de Sequenciamento de Enriquecimento Alvo (TES) de sua amostra de biópsia hepática. Isto identificará sequências de DNA que flanqueiam o genoma do vetor. Os dados de sequenciamento serão analisados para determinar
|
Amostras de biópsia serão coletadas de participantes que tenham entre um mês e até 15 anos após a terapia genética
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Análise histológica utilizando coloração com hematoxilina e eosina e coloração imuno-histoquímica para determinar alterações histopatológicas em hepatócitos
Prazo: Amostras de biópsia serão coletadas de participantes que tenham entre um mês e até 15 anos após a terapia genética
|
A coloração com hematoxilina e eosina e a coloração imuno-histoquímica serão feitas em uma amostra de biópsia hepática de cada participante para fornecer informações sobre a estrutura e distribuição das células e quaisquer alterações morfológicas na amostra de biópsia hepática.
|
Amostras de biópsia serão coletadas de participantes que tenham entre um mês e até 15 anos após a terapia genética
|
Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Determinação de pontos quentes para integração do provírus AAV no fígado
Prazo: ponto único no tempo (dia da biópsia)
|
Determinação de pontos quentes para integração do provírus AAV no fígado
|
ponto único no tempo (dia da biópsia)
|
|
Risco associado de oncogênese em pontos críticos para integração do provírus AAV
Prazo: ponto único no tempo (dia da biópsia)
|
Risco associado de oncogênese em pontos críticos para integração do provírus AAV
|
ponto único no tempo (dia da biópsia)
|
|
Avaliação do número de hepatócitos que abrigam o transgene AAV por FISH
Prazo: ponto único no tempo (dia da biópsia)
|
Avaliação do número de hepatócitos que abrigam o transgene AAV por FISH
|
ponto único no tempo (dia da biópsia)
|
|
Avaliação do número de hepatócitos que expressam transcritos humanos de FVIII/FIX
Prazo: ponto único no tempo (dia da biópsia)
|
Avaliação do número de hepatócitos que expressam transcritos humanos de FVIII/FIX
|
ponto único no tempo (dia da biópsia)
|
|
Avaliação qualitativa do transcriptoma em hepatócitos após transferência do gene AAV
Prazo: ponto único no tempo (dia da biópsia)
|
Avaliação qualitativa do transcriptoma em hepatócitos após transferência do gene AAV
|
ponto único no tempo (dia da biópsia)
|
|
Avaliação quantitativa do transcriptoma em hepatócitos após transferência do gene AAV
Prazo: ponto único no tempo (dia da biópsia)
|
Avaliação quantitativa do transcriptoma em hepatócitos após transferência do gene AAV
|
ponto único no tempo (dia da biópsia)
|
|
Avaliação do número de hepatócitos que expressam FVIII/FIX humano em pacientes com mutação nula
Prazo: ponto único no tempo (dia da biópsia)
|
Avaliação do número de hepatócitos que expressam FVIII/FIX humano em pacientes com mutação nula
|
ponto único no tempo (dia da biópsia)
|
|
Determinação da resposta ao estresse do retículo endoplasmático (ER) após transferência do gene AAV
Prazo: ponto único no tempo (dia da biópsia)
|
Determinação da resposta ao estresse do retículo endoplasmático (ER) após transferência do gene AAV
|
ponto único no tempo (dia da biópsia)
|
|
Avaliação das alterações epigenéticas no genoma do AAV no fígado
Prazo: ponto único no tempo (dia da biópsia)
|
Avaliação das alterações epigenéticas no genoma do AAV no fígado
|
ponto único no tempo (dia da biópsia)
|
Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Paul Batty, MBBS MRCP, Royal Free Hospital NHS Foundation Trust
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
5 de agosto de 2022
Conclusão Primária (Estimado)
1 de julho de 2025
Conclusão do estudo (Estimado)
1 de julho de 2025
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
23 de fevereiro de 2021
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
23 de março de 2021
Primeira postagem (Real)
26 de março de 2021
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
25 de março de 2025
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
16 de dezembro de 2024
Última verificação
1 de dezembro de 2024
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 18/0130
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Não
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Não
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .